评估化疗所致周围神经病变患者的功能障碍 (Assess CIPN)

背景 癌症诊断和治疗的持续进步导致癌症幸存者数量增加，预期寿命延长（Jemal等人，2023年）。然而，系统治疗的进展也带来了副作用管理的挑战。化疗引起的周围神经病变（CIPN）是多种抗癌疗法，尤其是紫杉烷类和铂盐类药物的主要并发症之一（Banach等人，2017年）。在一项针对紫杉烷类和铂盐类药物的研究中，CIPN的平均患病率在化疗停止后的前3个月内超过60%，6个月后约为30%（Seretny等人，2014年）。症状通常在化疗期间以较低强度开始，如果继续化疗，症状往往会加重。因此，为了避免严重影响日常活动和生活质量的高级别CIPN，经常需要减少剂量，并最终停止化疗（Bhatnagar等人，2014年）。在大多数情况下，最初仅影响感觉功能（Kroigard等人，2014年），导致指尖和/或脚尖对称性刺痛和感觉减退。如果继续使用致病药物，CIPN症状可能分别向近端扩散至手指、手、前臂和/或脚和腿部。在后期阶段，运动功能也会受到影响，导致力量丧失和活动不便（Kroigard等人，2014年）。化疗后第一年内，症状可能完全无法缓解（Pachman等人，2015年），甚至可能加剧（Trivedi等人，2023年）。导致CIPN的机制复杂、多因素且尚未完全理解。化疗药物的类型、剂量和治疗间隔都被证明会影响CIPN的风险（Was等人，2022年；Zajaczkowska等人，2019年）。微管破坏、氧化应激和线粒体损伤、离子通道活性改变、髓鞘损伤、DNA损伤、免疫过程和神经炎症可能起关键作用（Was等人，2022年；Zajaczkowska等人，2019年）。不幸的是，目前尚无有效的药物或非药物治疗CIPN的方法。使用抗抑郁药、抗癫痫药、镁、钙、维生素E和B6、谷氨酰胺、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、ω-3脂肪酸、α-硫辛酸、局部氯胺酮、针灸或磁场疗法等多种方法均未显示出可重复且显著的缓解症状效果（Hershman等人，2014年；Hwang等人，2020年）。

最近，我们的团队获得了帕拉塞尔苏斯医科大学研究促进基金（PMU FFF）的资助，以研究家庭电疗法，使用经皮神经电刺激（TENS）或高音外部肌肉刺激（HTEMS）作为改善CIPN症状的新策略（Schaffler-Schaden等人，2020年）。这项随机临床试验表明，通过EORTC QLQ-CIPN20问卷和根据CTCAE v4.0分级的CIPN等级测量，在家庭电疗法治疗八周后，两组的感觉和运动症状均显著减少（Sassmann等人，2024年）。此外，在本研究的二次数据分析中（正在《神经病学前沿》审稿中），我们观察到TENS和HTEMS改善CIPN症状的方式不同。TENS有效减轻了灼痛感，而HTEMS则能够减少脚和/或手的麻木和刺痛感。

然而，我们表明治疗成功的数据依赖于患者通过特定问卷（如EORTC QLQ CIPN 20或C-30）的主观评分。这些评估均经过充分验证且可靠，但无法客观捕捉CIPN对日常生活的限制（Park等人，2019年）。为了客观评估干预措施是否改善患者的日常生活，需要额外的评估。在本研究中，将开发一套使用功能性任务的新测试组合，并在CIPN患者和匹配的健康对照组中进行验证。一旦建立此测试组合，计划进行一项前瞻性、干预性的多中心研究，以检验电疗法的效果。

因此，我们假设：（1）在CIPN患者中，功能性任务的结果与EORTC-QLQ-CIPN20和EORTC-QLQ-C30问卷的结果相关。

（2）CIPN患者在功能性任务中的表现将低于健康对照组。

材料与方法 在化疗患者中，一旦出现CIPN特异性症状，以及健康匹配对照组中，将评估选定功能性任务的表现和主观评定的功能障碍（EORTC-QLQ-CIPN20和C30问卷）。在健康对照组的一个亚组中，我们将测量功能性任务两次，以评估测试-重测信度。

研究总持续时间约为1年。受试者 CIPN患者纳入标准

- 根据常见不良事件术语标准（CTCAE）第5版，周围感觉或运动神经病变等级≥2级的男性和女性患者

- 年龄≥18岁

- 正在接受或已完成导致神经病变的化疗

- 能够站立和行走

- 能够填写问卷健康对照组纳入标准

- 男性和女性成年人（年龄≥18岁）

- 能够站立和行走

- 能够填写问卷排除标准

- 化疗开始前已存在临床明显的周围神经病变（例如，由放射或恶性神经丛病、腰椎或颈椎神经根病、腕管综合征、B12缺乏症、艾滋病、单克隆丙种球蛋白病、糖尿病、重金属中毒、淀粉样变性、梅毒、甲状腺功能亢进或减退、遗传性神经病变等引起）

- 影响功能测试的肌肉骨骼系统急性或慢性损伤/疾病

- 影响功能测试的急性或慢性心血管疾病

- 影响功能测试的神经系统疾病（针对健康对照组）

- 除CIPN外影响功能测试的神经系统疾病（针对CIPN患者）招募 PMU萨尔茨堡 CIPN患者将在帕拉塞尔苏斯医科大学萨尔茨堡第三内科招募并进行资格筛选。将在帕拉塞尔苏斯医科大学萨尔茨堡物理医学与综合康复研究所仔细审查纳入和排除标准、患者信息和研究入组。健康匹配对照组将从萨尔茨堡大学医院和帕拉塞尔苏斯医科大学萨尔茨堡的员工中招募（物理医学研究所员工除外）。纳入和排除标准、参与者信息和研究入组的审查将在帕拉塞尔苏斯医科大学萨尔茨堡物理医学与综合康复研究所进行。

PMU纽伦堡 CIPN患者将由帕拉塞尔苏斯医科大学纽伦堡临床药理学研究所的医生和研究人员进行招募和资格筛选。参与者将包括在妇科肿瘤诊所（C. Brucker教授博士）、肺病诊所（M. Horneber博士）、胃肠病诊所（M. Dechêne教授博士）和肿瘤诊所（S. Knop教授博士）接受紫杉烷类或铂类药物治疗的患者。临床药理学将提供纳入和排除标准、患者信息和研究入组的仔细审查。测量可在校园内的临床药理学研究所场所进行。健康匹配对照组将从帕拉塞尔苏斯医科大学和纽伦堡医院员工中招募。

匹配 健康对照组将根据以下变量与CIPN患者匹配：性别、年龄、体重、身高、BMI、患病前活动水平。

测量 纳入后，CIPN患者和匹配的健康对照组将分别在PMU萨尔茨堡物理医学与综合康复研究所或纽伦堡临床药理学研究所完成EORTC-QLQ-CIPN20和EORTC-QLQ-C30问卷、CIPN CTCAE分级以及功能测试（图1）。测量本身大约需要90分钟。匹配健康对照组的一个子样本（n=15名受试者）将进行两次功能测量，以确定测试-重测信度。

问卷 使用CTCAE问卷是早期检测CIPN的标准化且经过验证的工具（Le-Rademacher等人，2017年；Trotti等人，2003年）。结合EORTC QLQ-CIPN20问卷是确定症状临床严重程度的最佳方式（Cavaletti等人，2010年）。该问卷评估CIPN在感觉功能、运动功能和自主功能类别中的损害，标准化程度高、客观、有效且可靠（Cavaletti等人，2013年）。EORTC QLQ-C30问卷专为癌症患者设计，主要包括五个功能量表（身体、角色、认知、情感和社会）、三个症状量表（疲劳、疼痛、恶心和呕吐）以及一个整体健康状况。该问卷已被证明有效且可靠（Fayers P & Bottomley A，2002年）。

功能评估 功能测量包括步态和平衡测量、手握力、短期体能测试组合和九孔钉测试。为测量步态和平衡表现，患者穿着压力鞋垫（每只脚有240个压力传感器；Medilogic压力鞋垫，Velamed/ Noraxon，德国科隆）。在患者站在平坦表面和体操垫上30秒时测量平衡。通过这种方式测量压力中心（COP）的移动。对于步态分析，患者在平坦表面和体操垫上以自选速度行走5.5米（三块体操垫连续排列的距离）。结果参数包括步长、步速、压力分布和COP移动。所用测量设置的信度已得到确认（Koch等人，2016年；Price等人，2016年）。为测试手指灵活性，患者将进行九孔钉测试，其中需要将九根小棒插入孔中并随时间取出。该评估用于量化由各种疾病（例如，神经系统疾病如多发性硬化、中风后或多发性神经病）引起的上肢功能损害（Feys等人，2017年；Johansson & Hager，2019年；Reddy等人，2016年）。手握力通过按压手持测力计至最大来测量。此方法是评估健康受试者和各种临床条件下上肢肌肉力量的有效工具（Bobos等人，2020年），并与CIPN症状严重程度相关（Pattanshetty等人，2020年）。短期体能测试组合包括平衡测试（在不同位置站立10秒）、定时4米步行测试和定时椅子起立测试。

将额外获取以下个人数据：年龄、性别、体重、身高、吸烟、饮酒、（前）职业、过去和当前体力活动、当前ECOG状态和用药情况。

统计 样本量使用SPSS（IBM统计）进行Pearson相关计算。假设功效为90%，中等相关性为0.5（Cohen's d），以及95%的α水平，需要n=37名患者。因此，我们计划在萨尔茨堡招募n=20名CIPN患者，在纽伦堡招募n=20名CIPN患者，以及相同数量的健康匹配对照组（每个地点20名）。分析将在规定的统计分析计划中详细阐述。将使用Shapiro-Wilk检验检查数据的正态分布。组间差异将使用独立样本t检验进行分析。相关性分析将通过Person相关或等效的非参数程序进行。线性检查（预期变量之间具有线性关系）将通过将值绘制在散点图中进行视觉检查。如有必要，我们将转换数据或使用Spearman相关模型。z转换也用于比较参与者在单个功能测试中的表现，并能够进行因子分析。

此外，将检查每个单独功能变量在CIPN和健康受试者之间的组间差异。为此，对于正态分布，将使用独立样本t检验，否则将使用适当的非参数方法。为测量显著的组间差异，对于功效为0.80、效应大小d=0.6和α水平为5%，每组需要n=37名个体（在G*Power中计算）。

此横断面比较具有探索性，因此无法先验确定主要和次要终点。

随机化和盲法 由于本研究的探索性设计，不会进行分组随机化（接受额外测试或不接受）。患者盲法不可行，但执行功能测试的研究人员不会获得有关用药、问卷测试结果或诊断的信息。纳入对照组将有助于评估缺陷的程度。预期结果和益处 此试点研究的结果将为客观测量CIPN引起的功能限制提供信息，并可补充患者报告结果的主观评分。因此，可以更详细地评估干预措施对日常生活功能的影响。我们的团队计划进行一项多中心研究，以调查电疗法对CIPN症状治疗的有效性。研究将充分把握，调查两种电干预的操作领域（例如，疼痛减轻与缓解刺痛和麻木）、不同抗癌药物的结果以及电疗法响应或不响应的原因。使用本试点研究中测试的功能评估，我们可以研究CTCAE和EORTC-QLQ-CIPN20/C30评分的改善如何转化为日常生活中的功能表现。

患者安全和数据管理 在此横断面比较研究中，患者和健康参与者潜在伤害的风险非常小。功能测试将由经验丰富的治疗师监督，不会对心血管或肌肉骨骼系统造成任何重大负担。所有测试（在常规临床实践中也对患者进行）将在萨尔茨堡或纽伦堡的大学医院进行，必要时现场提供医疗护理。然而，可能会出现暂时性疲劳或肌肉酸痛等症状。

平衡测量在两个支撑梁之间进行，如果患者失去平衡，可以抓住支撑梁。步态测量由治疗师监督，必要时可以干预。这些及类似测量已在我们部门进行了一段时间，未发生患者跌倒事件。采取这些预防措施后，跌倒风险极低，因此无需保险。

翻译自DeepL.com（免费版）所有获得的数据将进行假名化处理（编码列表仅存储在研究人员的电子设备中，访问受限），并存储在安全的医院服务器上，仅限研究人员访问。萨尔茨堡和纽伦堡的研究团队之间将交换假名化数据。数据处理和存储将符合GDPR法规。

伦理 本研究将遵守《赫尔辛基宣言》，并根据良好临床实践标准设计。研究方案/知情同意书将获得萨尔茨堡州伦理委员会的批准。然后，研究文件也将提交给PMU纽伦堡（德国）的机构审查委员会。患者参与是自愿的，需要事先书面知情同意。在签署同意书之前，每位患者将亲自被告知研究目的、程序、潜在风险和益处以及数据管理。患者可随时撤回同意，不会受到任何不利影响。