Vurdering av funksjonsnedsettelser hos pasienter med kjemoterapi-indusert perifer nevropati (Assess CIPN)

Bakgrunn Kontinuerlige fremskritt innen kreftdiagnostikk og behandling fører til økende antall kreftoverlevere og økt forventet levetid (Jemal et al., 2023). Imidlertid medfører fremskrittene i systemisk terapi også utfordringer i håndteringen av bivirkninger. Kjemoterapi-indusert perifer nevropati (CIPN) er en viktig komplikasjon ved flere kreftbehandlinger, spesielt ved bruk av taxaner og platinsalter (Banach et al., 2017). I en metaanalyse av studier som undersøkte taxaner og platinsalter, var gjennomsnittlig forekomst av CIPN > 60 % i de første 3 månedene etter avsluttet kjemoterapi og omtrent 30 % etter 6 måneder (Seretny et al., 2014). Symptomer starter vanligvis under kjemoterapien med lavere intensitet og har en tendens til å øke hvis kjemoterapien fortsettes. Som et resultat er dosereduksjoner og til slutt avbrudd av kjemoterapien ofte nødvendig for å unngå alvorlig CIPN, som hemmer daglige aktiviteter og reduserer livskvaliteten (Bhatnagar et al., 2014). I de fleste tilfeller påvirkes først kun sensorisk funksjon (Kroigård et al., 2014), noe som fører til symmetrisk prikking og følelsesløshet i fingertuppene og/eller tåspissene. Hvis den utløsende medisinen fortsettes, kan CIPN-symptomene spre seg proksimalt til fingrene, hendene, underarmene og/eller føttene og beina. I et senere stadium påvirkes også motorisk funksjon, noe som fører til tap av styrke og immobilisering (Kroigård et al., 2014). Innen det første året etter kjemoterapien kan symptomene ikke forsvinne i det hele tatt (Pachman et al., 2015) eller til og med intensiveres (Trivedi et al., 2023). Mekanismene som fører til CIPN er komplekse, multifaktorielle og fortsatt ikke fullt ut forstått. Typen kjemoterapeutikum, dets dose og behandlingsintervall har alle vist seg å påvirke risikoen for CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Mikrotubuledisrupsjon, oksidativt stress og mitokondrieskade, endret ionekanalaktivitet, myelinskjadeskade, DNA-skade, immunologiske prosesser og nevroinflammasjon kan spille en nøkkelrolle (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Dessverre finnes det fortsatt ingen effektiv farmakologisk eller ikke-farmakologisk behandling av CIPN tilgjengelig. Flere tilnærminger med antidepressiva, antiepileptika, magnesium, kalsium, vitamin E og B6, glutamin, glutathion, N-acetylcystein, omega-3-fettsyrer, alfa-liponsyre, topisk ketamin, akupunktur eller magnetfeltterapi har ikke vist reproducerbar og signifikant lindring av symptomer (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Nylig fikk vår gruppe finansiering fra Paracelsus Medisinske Universitets forskningsfremmingsfond (PMU FFF) for å undersøke hjemmebasert elektroterapi ved bruk av enten transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) eller høytonet ekstern muskelstimulering (HTEMS) som en ny strategi for å forbedre CIPN-symptomer (Schaffler-Schaden et al., 2020). Denne randomiserte kliniske studien viste en signifikant reduksjon i sensoriske og motoriske symptomer etter åtte uker med hjemmebasert elektroterapi i begge grupper, målt med EORTC QLQ-CIPN20-spørreskjemaet og graden av CIPN i henhold til CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Videre, i sekundær dataanalyse av denne studien (under vurdering i Frontiers of Neurology), observerte vi at TENS og HTEMS forbedrer CIPN-symptomer forskjellig. Mens TENS var effektivt i å redusere brennende smertefornemmelser, var HTEMS i stand til å redusere følelsesløshet og prikking i føttene og/eller hendene.

Imidlertid er våre data som indikerte behandlingssuksess avhengige av pasientenes subjektive vurderinger via spesifikke spørreskjemaer (f.eks. EORTC QLQ CIPN 20 eller C-30). Disse vurderingene er alle godt validerte og pålitelige, men kan ikke objektivt fange opp begrensningene i hverdagen på grunn av CIPN (Park et al., 2019). For å vurdere objektivt om en intervensjon forbedrer pasientenes hverdag, er det behov for ytterligere vurderinger. I denne studien vil en ny testbatteri med funksjonelle oppgaver utvikles og valideres mot en kohort av CIPN-pasienter og matchede friske kontroller. Når denne testbatterien er etablert, er en prospektiv, intervensjonell multicenterstudie planlagt for å undersøke effektene av elektroterapi.

Her antar vi at (1) I CIPN-pasienter korrelerer resultatene av de funksjonelle oppgavene med utfallene fra EORTC-QLQ-CIPN20- og EORTC-QLQ-C30-spørreskjemaene.

(2) CIPN-pasienters prestasjon i de funksjonelle oppgavene vil være lavere sammenlignet med friske kontroller.

Materiale og Metoder Prestasjon i utvalgte funksjonelle oppgaver og subjektivt vurderte funksjonshemninger (EORTC-QLQ-CIPN20- og C30-spørreskjemaer), vil bli vurdert hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi så snart CIPN-spesifikke symptomer oppstår og hos friske matchede kontroller. I en undergruppe av de friske kontrollene vil vi måle de funksjonelle oppgavene to ganger for å vurdere test-retest-påliteligheten.

Studiens totale varighet vil være omtrent 1 år. Deltakere Inklusjonskriterier for CIPN-pasienter

- Mannlige og kvinnelige pasienter med CIPN grad ≥ 2, i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events for perifer sensorisk eller motorisk nevropati (CTCAE) versjon 5

- Alder ≥ 18

- Pågående eller fullført nevropati-induserende kjemoterapi

- Evne til å stå og gå

- Evne til å fylle ut et spørreskjema Inklusjonskriterier for friske kontroller

- Mannlige og kvinnelige voksne (alder ≥ 18)

- Evne til å stå og gå

- Evne til å fylle ut et spørreskjema Eksklusjonskriterier

- Forhåndseksisterende klinisk manifest perifer nevropati før start av kjemoterapi (f.eks. forårsaket av stråling eller malign pleksopati, lumbal eller cervical radikulopati, carpaltunnelsyndrom, B12-mangel, AIDS, monoklonal gammopati, diabetes, tungmetallforgiftning, amyloidose, syfilis, hyperthyreose eller hypotyreose, arvelig nevropati, etc.)

- Akutte eller kroniske skader/sykdommer i muskelskjelettsystemet som påvirker funksjonstester

- Akutte eller kroniske kardiovaskulære sykdommer som påvirker funksjonstester

- Nevrologisk sykdom som påvirker funksjonstester (for friske kontroller)

- Nevrologisk sykdom annet enn CIPN som påvirker funksjonstester (for CIPN-pasienter) Rekruttering PMU Salzburg CIPN-pasienter vil bli rekruttert og screent for egnethet ved Avdeling for indremedisin III ved Paracelsus Medisinske Universitet Salzburg. Nøye gjennomgang av inklusjons- og eksklusjonskriterier, pasientinformasjon og studieinnmelding vil bli utført ved Institutt for fysisk medisin og generell rehabilitering ved Paracelsus Medisinske Universitet Salzburg. Friske matchede kontroller vil bli rekruttert blant ansatte ved Universitetssykehuset Salzburg og Paracelsus Medisinske Universitet Salzburg (bortsett fra ansatte ved Institutt for fysisk medisin). Gjennomgang av inklusjons- og eksklusjonskriterier, deltakerinformasjon og studieinnmelding vil bli utført ved Institutt for fysisk medisin og generell rehabilitering ved Paracelsus Medisinske Universitet Salzburg.

PMU Nürnberg CIPN-pasienter vil bli rekruttert og screent for egnethet av leger og studiefolk ved Institutt for klinisk farmakologi, Paracelsus Medisinske Universitet Nürnberg. Deltakere vil inkludere pasienter som mottar kjemoterapi med taxaner eller platina-agenter ved Klinikk for gynekologisk onkologi (Prof. Dr. C. Brucker), Klinikk for pneumologi (Dr. M. Horneber), Klinikk for gastroenterologi (Prof. Dr. M. Dechène) og Klinikk for onkologi (Prof. Dr. S. Knop). En nøye gjennomgang av inklusjons- og eksklusjonskriterier, pasientinformasjon og studieinnmelding vil bli gitt av Klinisk farmakologi. Målinger kan utføres i lokalene til Institutt for klinisk farmakologi på campus. Friske matchede kontroller vil bli rekruttert blant ansatte ved Paracelsus Medisinske Universitet og Klinikum Nürnberg.

Matching Friske kontroller vil bli matchet til CIPN-pasienter i henhold til følgende variabler: kjønn, alder, kroppsmasse, høyde, BMI, aktivitetsnivå før sykdom.

Målinger Etter inkludering vil CIPN-pasienter og matchede friske kontroller fullføre EORTC-QLQ-CIPN20- og EORTC-QLQ-C30-spørreskjemaene, CIPN CTCAE-graderingen samt funksjonstestene ved Institutt for fysisk medisin og generell rehabilitering ved PMU Salzburg eller Institutt for klinisk farmakologi i Nürnberg, henholdsvis (figur 1). Målingene i seg selv vil ta omtrent 90 minutter. Et utvalg på n=15 deltakere av de matchede friske kontrollene vil utføre de funksjonelle målingene to ganger for å bestemme test-retest-påliteligheten.

Spørreskjemaer Bruken av CTCAE-spørreskjemaet er et standardisert og validert verktøy for å oppdage CIPN på et tidlig stadium (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Kombinasjonen med EORTC QLQ-CIPN20-spørreskjemaet er den beste måten å bestemme den kliniske alvorligheten av symptomene (Cavaletti et al., 2010). Dette spørreskjemaet vurderer funksjonshemninger på grunn av CIPN i kategoriene sensorisk funksjon, motorisk funksjon og autonom funksjon, er godt standardisert, objektivt, valid og pålitelig (Cavaletti et al., 2013). EORTC QLQ-C30-spørreskjemaet er designet for kreftpasienter og inneholder hovedsakelig fem funksjonsskalaer (fysisk, roller, kognitiv, emosjonell og sosial), tre symptomskalaer (tretthet, smerte og kvalme og oppkast) og en global helsestatus. Dette spørreskjemaet har vist seg å være valid og pålitelig (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Funksjonelle vurderinger Funksjonelle målinger inkluderer gang- og balansemålinger, håndgrepstyrke, det korte fysiske prestasjonstestbatteriet og nine whole peg testen. For å måle gang- og balanseprestasjon, bærer pasientene trykksåler (med 240 trykksensorer for hver fot; Medilogic trykksåler, Velamed/Noraxon, Köln, Tyskland). Balanse vil bli målt mens pasientene står i stående stilling på en flat overflate og på en gymnastikkmatte i 30 sekunder. Derved måles bevegelsen av trykksenteret (COP). For ganganalysen går pasientene en avstand på 5,5 m (lengden av tre gymnastikkmatte på rad) på en flat overflate og på gymnastikkmatte med selvvalgt hastighet. Resultatparametere er skrittlengder, ganghastighet, trykkfordeling og COP-bevegelse. Påliteligheten til det brukte måleoppsettet er bekreftet (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). For å teste fingerferdighet, vil pasientene utføre nine whole peg testen hvor ni små pinner må settes inn i hull og trekkes ut igjen over tid. Denne vurderingen brukes for kvantifisering av nedsatt øvre ekstremitetsfunksjon forårsaket av ulike lidelser (f.eks. nevrologiske lidelser som multippel sklerose, post-stroke eller polynevropati (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Håndgrepstyrke måles ved å trykke en håndholdt dynamometer til maksimum. Denne metoden er et validt verktøy for å evaluere muskelstyrke i de øvre ekstremitetene hos friske individer og ved ulike kliniske tilstander (Bobos et al., 2020) og korrelerer med CIPN-symptomalvorlighet (Pattanshetty et al., 2020). Det korte fysiske prestasjonstestbatteriet inkluderer en balansetest (stå i ulike posisjoner i 10 sekunder), en tidsmålt 4-meters gangtest og en tidsmålt stolreisetest.

Følgende personopplysninger vil i tillegg bli innhentet: Alder, kjønn, vekt, høyde, røyking, alkoholinntak, (tidligere) yrke, tidligere og nåværende fysisk aktivitet, nåværende ECOG-status og medikamenter.

Statistikk Størrelsen på utvalget ble beregnet ved hjelp av SPSS (IBM statistics) for Pearson-korrelasjoner. Ved å anta en styrke på 90 % og en moderat korrelasjon på 0,5 (Cohans d) samt et alfanivå på 95 %, trengs n = 37 pasienter. Derfor planlegger vi å rekruttere n=20 CIPN-pasienter i Salzburg og n=20 CIPN-pasienter i Nürnberg og samme antall friske matchede kontroller (20 på hvert sted). Analyser vil bli utarbeidet i en foreskrevet statistisk analyseplan. Normal fordeling av data vil bli kontrollert ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. Gruppeforskjeller vil bli analysert ved hjelp av t-tester for uavhengige prøver. Korrelasjonsanalyse vil bli utført ved en Pearson-korrelasjon eller tilsvarende ikke-parametriske prosedyrer. Sjekker for linearitet (som forventes for variablene) vil bli gjort visuelt ved å plotte verdiene i et spredningsdiagram. Om nødvendig vil vi transformere dataene eller bruke en Spearman-korrelasjonsmodell. Z-transformasjonen brukes også for å sammenligne deltakernes prestasjoner innen de enkelte funksjonstestene og for å kunne utføre faktoranalyser.

I tillegg vil hver enkelt funksjonell variabel bli undersøkt for gruppeforskjeller mellom CIPN og friske individer. For dette formålet vil T-tester for uavhengige prøver bli brukt for normale fordelinger, ellers vil adekvate ikke-parametriske metoder bli brukt. For å måle signifikante gruppeforskjeller, for en styrke på 0,80, en effektstørrelse d=0,6 og et alfanivå på 5 %, trengs n=37 individer per gruppe (beregnet i G*Power).

Dette tverrsnittssammenligningen er av utforskende art, og det er derfor ikke mulig å bestemme primære og sekundære endepunkter a priori.

Randomisering og blinding Randomisering i grupper som mottar ytterligere tester eller ikke, vil ikke bli utført på grunn av denne studiens utforskende design. Blinding av pasienter er ikke mulig, men forskere som utfører funksjonstesten vil ikke få informasjon om medikamenter, testresultater fra spørreskjemaer eller diagnoser. Inkluderingen av en kontrollgruppe vil bidra til å måle omfanget av funksjonstapene. Forventede resultater og fordeler Resultater fra denne pilotstudien vil gi informasjon om objektiv måling av funksjonsbegrensninger på grunn av CIPN og kan supplere subjektive vurderinger av pasientrapporterte utfall. Dermed kan effekten av intervensjoner på daglige livsfunksjoner evalueres mer detaljert. Vår gruppe planlegger en multicenterstudie for å undersøke effektiviteten av elektroterapi for symptomatisk behandling av CIPN. Adekvat kraftig, vil studien undersøke virkeområder (f.eks. smertereduksjon vs. lindring av prikking og følelsesløshet) for begge elektriske intervensjoner, utfall på tvers av ulike kreftmedikamenter og årsaker til respons eller ikke-respons på elektroterapi. Ved å bruke de funksjonelle vurderingene testet i denne pilotstudien, kan vi undersøke hvordan forbedringer i CTCAE- og EORTC-QLQ-CIPN20/C30-skårer oversettes til funksjonell prestasjon i hverdagen.

Pasientsikkerhet og datahåndtering I denne tverrsnittssammenligningsstudien er risikoen for potensielle skader for pasienter og friske deltakere svært liten. Funksjonstestene vil bli overvåket av erfarne terapeuter og legger ikke noen stor belastning på kardiovaskulært eller muskelskjelettsystem. Alle tester, som også utføres på pasienter i rutinemessig klinisk praksis, vil bli utført på et universitetssykehus i Salzburg eller Nürnberg, og medisinsk behandling er tilgjengelig på stedet om nødvendig. Imidlertid kan symptomer som midlertidig utmattelse eller muskelømhet oppstå.

Balansemålingene utføres mellom to støttebjelker, som pasientene kan holde seg i hvis de mister balansen. Gangmålingene overvåkes av en terapeut som kan gripe inn om nødvendig. Disse og lignende målinger har blitt utført på vår avdeling en stund nå, og det har ikke vært noen hendelser med at pasienter har falt. Med disse forholdsreglene på plass er risikoen for fall ekstremt lav, og forsikring er derfor ikke nødvendig.

Oversatt med DeepL.com (gratisversjon) Alle innhentede data vil bli pseudonymisert (kodelisten lagres elektronisk med begrenset tilgang kun for studiefolk) og lagres på sikre sykehus-servere med tilgang kun for studiefolk. En utveksling av pseudonymiserte data mellom studiegruppene fra Salzburg og Nürnberg vil finne sted. Dataene vil bli behandlet og lagret i samsvar med GDPR-forskriftene.

Etikk Studien vil overholde Helsinkideklarasjonen og vil bli designet i henhold til standardene for god klinisk praksis. Godkjenning av studieforskningsprotokollen / ICF vil bli innhentet fra etikkomiteen i delstaten Salzburg. Deretter vil studiedokumenter også bli sendt til den institusjonelle vurderingskomiteen ved PMU i Nürnberg (Tyskland). Pasientdeltakelse er frivillig og krever forhånds skriftlig informert samtykke. Før signering av samtykkeerklæringen vil hver pasient bli personlig informert om studieformål, prosedyrer, potensielle risikoer og fordeler, og datahåndtering. Pasienter kan trekke tilbake samtykket når som helst uten noen ulempe.