Bewertung funktioneller Beeinträchtigungen bei Patienten mit chemotherapieinduzierter peripherer Neuropathie (Assess CIPN)

Hintergrund Kontinuierliche Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von Krebs führen zu einer steigenden Anzahl von Krebsüberlebenden und zu einer zunehmenden Lebenserwartung (Jemal et al., 2023). Allerdings bringt der Fortschritt in der systemischen Therapie auch Herausforderungen im Umgang mit Nebenwirkungen mit sich. Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine bedeutende Komplikation mehrerer Krebstherapien, insbesondere von Taxanen und Platinsalzen (Banach et al., 2017). In einer Metaanalyse von Studien, die Taxane und Platinsalze untersuchten, lag die durchschnittliche Prävalenz von CIPN in den ersten 3 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie bei > 60 % und nach 6 Monaten bei etwa 30 % (Seretny et al., 2014). Die Symptome beginnen in der Regel während der Chemotherapie mit geringerer Intensität und neigen dazu, zuzunehmen, wenn die Chemotherapie fortgesetzt wird. Infolgedessen sind Dosisreduktionen und letztendlich das Absetzen der Chemotherapie häufig notwendig, um eine hochgradige CIPN zu vermeiden, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigt und die Lebensqualität mindert (Bhatnagar et al., 2014). In den meisten Fällen ist zunächst nur die sensorische Funktion betroffen (Kroigard et al., 2014), was zu symmetrischem Kribbeln und Hypästhesie der Fingerspitzen und/oder Zehenspitzen führt. Wenn das auslösende Mittel fortgesetzt wird, können sich die CIPN-Symptome proximal auf die Finger, Hände, Unterarme und/oder Füße und Beine ausbreiten. In einem späteren Stadium ist auch die motorische Funktion betroffen, was zu einem Kraftverlust und Immobilität führt (Kroigard et al., 2014). Innerhalb des ersten Jahres nach der Chemotherapie können sich die Symptome überhaupt nicht zurückbilden (Pachman et al., 2015) oder sich sogar verstärken (Trivedi et al., 2023). Die Mechanismen, die zu CIPN führen, sind komplex, multifaktoriell und noch nicht vollständig verstanden. Es hat sich gezeigt, dass die Art des Chemotherapeutikums, seine Dosis und das Behandlungsintervall alle das Risiko von CIPN beeinflussen (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Mikrotubuli-Disruption, oxidativer Stress und mitochondriale Schäden, veränderte Ionenkanalaktivität, Myelinscheidenschäden, DNA-Schäden, immunologische Prozesse und Neuroinflammation könnten eine Schlüsselrolle spielen (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Leider gibt es noch keine wirksame pharmakologische oder nicht-pharmakologische Behandlung von CIPN. Mehrere Ansätze mit Antidepressiva, Antiepileptika, Magnesium, Kalzium, Vitaminen E und B6, Glutamin, Glutathion, N-Acetylcystein, Omega-3-Fettsäuren, Alpha-Liponsäure, topischem Ketamin, Akupunktur oder Magnetfeldtherapie haben keine reproduzierbare und signifikante Linderung der Symptome gezeigt (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Kürzlich wurde unsere Gruppe vom Forschungsförderungsfonds der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität (PMU FFF) finanziert, um häusliche Elektrotherapie mit entweder transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) oder Hochton-äußerer Muskelstimulation (HTEMS) als neue Strategie zur Verbesserung von CIPN-Symptomen zu untersuchen (Schaffler-Schaden et al., 2020). Diese randomisierte klinische Studie zeigte eine signifikante Reduktion sensorischer und motorischer Symptome nach acht Wochen häuslicher Elektrotherapie in beiden Armen, gemessen mit dem EORTC QLQ-CIPN20-Fragebogen und dem Grad der CIPN gemäß CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Darüber hinaus beobachteten wir in der Sekundärdatenanalyse dieser Studie (in Überprüfung bei Frontiers of Neurology), dass TENS und HTEMS CIPN-Symptome unterschiedlich verbessern. Während TENS wirksam war, um brennende Schmerzempfindungen zu verringern, konnte HTEMS Taubheit und Kribbeln der Füße und/oder Hände reduzieren.

Allerdings stützen sich unsere Daten, die Behandlungserfolg anzeigten, auf subjektive Bewertungen der Patienten mittels spezifischer Fragebögen (z.B. EORTC QLQ CIPN 20 oder C-30). Diese Bewertungen sind alle gut validiert und zuverlässig, können aber die Einschränkungen im Alltag aufgrund von CIPN nicht objektiv erfassen (Park et al., 2019). Um objektiv zu beurteilen, ob eine Intervention das tägliche Leben der Patienten verbessert, sind zusätzliche Bewertungen erforderlich. In der vorliegenden Studie wird eine neuartige Testbatterie mit funktionellen Aufgaben entwickelt und in einer Kohorte von CIPN-Patienten und passenden gesunden Kontrollen validiert. Sobald diese Testbatterie etabliert ist, ist eine prospektive, interventionelle multizentrische Studie geplant, um die Auswirkungen der Elektrotherapie zu untersuchen.

Hiermit stellen wir die Hypothese auf, dass (1) Bei CIPN-Patienten die Ergebnisse der funktionellen Aufgaben mit den Ergebnissen der EORTC-QLQ-CIPN20- und EORTC-QLQ-C30-Fragebögen korrelieren.

(2) Die Leistung von CIPN-Patienten in den funktionellen Aufgaben wird im Vergleich zu gesunden Kontrollen geringer sein.

Material und Methoden Die Leistung in ausgewählten funktionellen Aufgaben und subjektiv bewertete funktionelle Beeinträchtigungen (EORTC-QLQ-CIPN20- und C30-Fragebögen) werden bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, sobald CIPN-spezifische Symptome auftreten, und bei gesunden passenden Kontrollen bewertet. In einer Untergruppe der gesunden Kontrollen werden wir die funktionellen Aufgaben zweimal messen, um die Test-Retest-Reliabilität zu beurteilen.

Die Gesamtdauer der Studie wird etwa 1 Jahr betragen. Probanden Einschlusskriterien für CIPN-Patienten

- Männliche und weibliche Patienten mit CIPN Grad ≥ 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events für periphere sensorische oder motorische Neuropathie (CTCAE) Version 5

- Alter ≥ 18

- Laufende oder abgeschlossene neuropathieinduzierende Chemotherapie

- Fähigkeit zu stehen und zu gehen

- Fähigkeit, einen Fragebogen auszufüllen Einschlusskriterien für gesunde Kontrollen

- Männliche und weibliche Erwachsene (Alter ≥ 18)

- Fähigkeit zu stehen und zu gehen

- Fähigkeit, einen Fragebogen auszufüllen Ausschlusskriterien

- Vorbestehende klinisch manifeste periphere Neuropathie vor Beginn der Chemotherapie (z.B. verursacht durch Strahlung oder maligne Plexopathie, lumbale oder zervikale Radikulopathie, Karpaltunnelsyndrom, B12-Mangel, AIDS, monoklonale Gammopathie, Diabetes, Schwermetallvergiftung, Amyloidose, Syphilis, Hyperthyreose oder Hypothyreose, erbliche Neuropathie, etc.)

- Akute oder chronische Verletzungen/Erkrankungen des Bewegungsapparats, die funktionelle Tests beeinflussen

- Akute oder chronische kardiovaskuläre Erkrankungen, die funktionelle Tests beeinflussen

- Neurologische Erkrankung, die funktionelle Tests beeinflusst (für gesunde Kontrollen)

- Neurologische Erkrankung außer CIPN, die funktionelle Tests beeinflusst (für CIPN-Patienten) Rekrutierung PMU Salzburg CIPN-Patienten werden an der Abteilung für Innere Medizin III der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg rekrutiert und auf Eignung gescreent. Eine sorgfältige Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, Patienteninformation und Studieneinschreibung erfolgt am Institut für Physikalische Medizin und allgemeine Rehabilitation der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg. Gesunde passende Kontrollen werden unter Mitarbeitern des Universitätsklinikums Salzburg und der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg (außer Mitarbeiter des Instituts für Physikalische Medizin) rekrutiert. Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, Teilnehmerinformation und Studieneinschreibung erfolgt am Institut für Physikalische Medizin und allgemeine Rehabilitation der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg.

PMU Nürnberg CIPN-Patienten werden von Ärzten und Studienpersonal des Instituts für Klinische Pharmakologie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg, rekrutiert und auf Eignung gescreent. Teilnehmer werden Patienten umfassen, die Chemotherapie mit Taxanen oder Platinmitteln an der Klinik für Gynäkologische Onkologie (Prof. Dr. C. Brucker), Klinik für Pneumologie (Dr. M. Horneber), Klinik für Gastroenterologie (Prof. Dr. M. Dechêne) und Klinik für Onkologie (Prof. Dr. S. Knop) erhalten. Eine sorgfältige Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, Patienteninformation und Studieneinschreibung wird von der Klinischen Pharmakologie bereitgestellt. Messungen können in den Räumlichkeiten des Instituts für Klinische Pharmakologie auf dem Campus durchgeführt werden. Gesunde passende Kontrollen werden unter Mitarbeitern der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität und des Klinikums Nürnberg rekrutiert.

Matching Gesunde Kontrollen werden an CIPN-Patienten gemäß folgenden Variablen angepasst: Geschlecht, Alter, Körpermasse, Größe, BMI, Aktivitätsniveau vor der Erkrankung.

Messungen Nach Einschluss werden CIPN-Patienten und passende gesunde Kontrollen die EORTC-QLQ-CIPN20- und EORTC-QLQ-C30-Fragebögen, die CIPN CTCAE-Einstufung sowie die funktionellen Tests am Institut für Physikalische Medizin und allgemeine Rehabilitation der PMU Salzburg bzw. am Institut für Klinische Pharmakologie in Nürnberg absolvieren (Abbildung 1). Die Messungen selbst werden etwa 90 Minuten dauern. Eine Teilstichprobe von n=15 Probanden der passenden gesunden Kontrollen wird die funktionellen Messungen zweimal durchführen, um die Test-Retest-Reliabilität zu bestimmen.

Fragebögen Die Verwendung des CTCAE-Fragebogens ist ein standardisiertes und validiertes Instrument, um CIPN in einem frühen Stadium zu erkennen (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Die Kombination mit dem EORTC QLQ-CIPN20-Fragebogen ist der beste Weg, um die klinische Schwere der Symptome zu bestimmen (Cavaletti et al., 2010). Dieser Fragebogen bewertet Beeinträchtigungen aufgrund von CIPN in den Kategorien sensorische Funktion, motorische Funktion und autonome Funktion, ist gut standardisiert, objektiv, valide und zuverlässig (Cavaletti et al., 2013). Der EORTC QLQ-C30-Fragebogen ist für Krebspatienten konzipiert und umfasst hauptsächlich fünf Funktionsskalen (körperlich, rollenbezogen, kognitiv, emotional und sozial), drei Symptomskalen (Fatigue, Schmerz und Übelkeit und Erbrechen) und einen globalen Gesundheitsstatus. Dieser Fragebogen hat sich als valide und zuverlässig erwiesen (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Funktionelle Bewertungen Funktionelle Messungen umfassen Gang- und Gleichgewichtsmessungen, Handgriffstärke, die kurze körperliche Leistungsfähigkeitstestbatterie und den Nine-Hole-Peg-Test. Um Gang- und Gleichgewichtsleistung zu messen, tragen Patienten Drucksohlen (mit 240 Drucksensoren pro Fuß; Medilogic Drucksohlen, Velamed/ Noraxon, Köln, Deutschland). Das Gleichgewicht wird gemessen, während Patienten in stehender Position auf einer ebenen Fläche und auf einer Gymnastikmatte für 30 Sekunden stehen. Dabei wird die Bewegung des Druckmittelpunkts (COP) gemessen. Für die Ganganalyse gehen Patienten eine Strecke von 5,5 m (Entfernung von drei Gymnastikmatten in einer Reihe) auf einer ebenen Fläche und auf Gymnastikmatten mit selbstgewählter Geschwindigkeit. Ergebnissparameter sind Schrittlängen, Gehgeschwindigkeit, Druckverteilung und COP-Bewegung. Die Reliabilität des verwendeten Messaufbaus wurde bestätigt (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Um Fingerfertigkeit zu testen, führen Patienten den Nine-Hole-Peg-Test durch, bei dem neun kleine Stäbe in Löcher gesteckt und über die Zeit wieder herausgezogen werden müssen. Diese Bewertung wird zur Quantifizierung beeinträchtigter oberer Extremitätenfunktionen verwendet, die durch verschiedene Störungen verursacht werden (z.B. neurologische Störungen wie Multiple Sklerose, Post-Schlaganfall oder Polyneuropathie, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Handgriffstärke wird gemessen, indem ein Handdynamometer maximal gedrückt wird. Diese Methode ist ein valides Instrument, um die Muskelkraft der oberen Extremitäten bei gesunden Probanden und bei verschiedenen klinischen Zuständen zu bewerten (Bobos et al., 2020) und korreliert mit CIPN-Symptomstärke (Pattanshetty et al., 2020). Die Kurze körperliche Leistungsfähigkeitstestbatterie umfasst einen Gleichgewichtstest (Stehen in verschiedenen Positionen für 10 Sekunden), einen zeitgesteuerten 4-Meter-Gehtest und einen zeitgesteuerten Stuhl-Aufsteh-Test.

Die folgenden persönlichen Daten werden zusätzlich erhoben: Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, Rauchen, Alkoholkonsum, (ehemaliger) Beruf, frühere und aktuelle körperliche Aktivität, aktueller ECOG-Status und Medikation.

Statistik Die Stichprobengröße wurde mit SPSS (IBM Statistics) für Pearson-Korrelationen berechnet. Unter Annahme einer Power von 90 % und einer moderaten Korrelation von 0,5 (Cohans d) sowie einem Alpha-Niveau von 95 % werden n = 37 Patienten benötigt. Daher planen wir, n=20 CIPN-Patienten in Salzburg und n=20 CIPN-Patienten in Nürnberg und die gleiche Anzahl gesunder passender Kontrollen (20 an jedem Standort) zu rekrutieren. Analysen werden in einem vorgeschriebenen statistischen Analyseplan ausgearbeitet. Die Normalverteilung der Daten wird mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Gruppenunterschiede werden mit t-Tests für unabhängige Stichproben analysiert. Korrelationsanalyse wird durch eine Person-Korrelation oder äquivalente nichtparametrische Verfahren durchgeführt. Überprüfungen auf Linearität (die bezüglich der Variablen erwartet wird) werden optisch durch Auftragen der Werte in einem Streudiagramm durchgeführt. Bei Bedarf werden wir die Daten transformieren oder ein Spearman-Korrelationsmodell verwenden. Die z-Transformation wird auch verwendet, um die Leistung der Teilnehmer innerhalb der einzelnen funktionellen Tests zu vergleichen und um Faktoranalysen durchführen zu können.

Zusätzlich wird jede einzelne funktionelle Variable auf Gruppenunterschiede zwischen CIPN- und gesunden Probanden untersucht. Zu diesem Zweck werden T-Tests für unabhängige Stichproben für Normalverteilungen verwendet, andernfalls werden angemessene nichtparametrische Methoden verwendet. Um signifikante Gruppenunterschiede zu messen, werden für eine Power von 0,80, eine Effektgröße d=0,6 und ein Alpha-Niveau von 5 % n=37 Individuen pro Gruppe benötigt (berechnet in G*Power).

Dieser Querschnittsvergleich ist explorativer Natur, und es ist daher nicht möglich, primäre und sekundäre Endpunkte a priori festzulegen.

Randomisierung und Verblindung Randomisierung in Gruppen, die zusätzliche Tests erhalten oder nicht, wird aufgrund des explorativen Designs dieser Studie nicht durchgeführt. Verblindung von Patienten ist nicht möglich, aber Untersucher, die den funktionellen Test durchführen, erhalten keine Informationen über die Medikation, Testergebnisse aus Fragebögen oder Diagnosen. Die Einbeziehung einer Kontrollgruppe wird helfen, das Ausmaß der Defizite einzuschätzen. Erwartete Ergebnisse und Vorteile Ergebnisse dieser Pilotstudie werden die objektive Messung funktioneller Einschränkungen aufgrund von CIPN informieren und können subjektive Bewertungen patientenberichteter Ergebnisse ergänzen. Somit kann die Wirkung von Interventionen auf tägliche Lebensfunktionen detaillierter bewertet werden. Unsere Gruppe plant eine multizentrische Studie, um die Wirksamkeit der Elektrotherapie zur symptomatischen Behandlung von CIPN zu untersuchen. Angemessen gepowert, wird die Studie Wirkungsbereiche (z.B. Schmerzreduktion vs. Linderung von Kribbeln und Taubheit) beider elektrischer Interventionen, Ergebnisse über verschiedene Anti-Krebs-Mittel und Gründe für Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf Elektrotherapie untersuchen. Unter Verwendung der in dieser vorliegenden Pilotstudie getesteten funktionellen Bewertungen können wir untersuchen, wie Verbesserungen in CTCAE- und EORTC-QLQ-CIPN20-/C30-Scores sich in funktionelle Leistung im täglichen Leben übersetzen.

Patientensicherheit und Datenmanagement In dieser Querschnittsvergleichsstudie ist das Risiko potenzieller Schäden für Patienten und gesunde Teilnehmer sehr gering. Die funktionellen Tests werden von erfahrenen Therapeuten überwacht und belasten das Herz-Kreislauf- oder Bewegungsapparatssystem nicht stark. Alle Tests, die auch bei Patienten in der routinemäßigen klinischen Praxis durchgeführt werden, werden an einem Universitätsklinikum in Salzburg oder Nürnberg durchgeführt, und medizinische Versorgung ist vor Ort bei Bedarf verfügbar. Allerdings können Symptome wie vorübergehende Erschöpfung oder Muskelkater auftreten.

Die Gleichgewichtsmessungen werden zwischen zwei Stützbalken durchgeführt, an denen Patienten sich festhalten können, wenn sie das Gleichgewicht verlieren. Die Gangmessungen werden von einem Therapeuten überwacht, der bei Bedarf eingreifen kann. Diese und ähnliche Messungen werden in unserer Abteilung seit einiger Zeit durchgeführt, und es gab keine Vorfälle von stürzenden Patienten. Mit diesen Vorsichtsmaßnahmen ist das Sturzrisiko extrem gering, und eine Versicherung ist daher nicht notwendig.

Übersetzt mit DeepL.com (kostenlose Version) Alle erhobenen Daten werden pseudonymisiert (die Codierungsliste wird elektronisch mit eingeschränktem Zugang nur für Studienpersonal gespeichert) und auf sicheren Krankenhausservern mit Zugang nur für Studienpersonal gespeichert. Ein Austausch pseudonymisierter Daten zwischen den Studienteams aus Salzburg und Nürnberg wird stattfinden. Die Daten werden gemäß den DSGVO-Verordnungen verarbeitet und gespeichert.

Ethik Die Studie wird der Deklaration von Helsinki entsprechen und nach den Standards der guten klinischen Praxis gestaltet. Die Genehmigung des Studienprotokolls/der Einverständniserklärung wird von der Ethikkommission des Landes Salzburg eingeholt. Dann werden Studienunterlagen auch dem institutionellen Prüfungsausschuss an der PMU in Nürnberg (Deutschland) vorgelegt. Die Teilnahme von Patienten ist freiwillig und erfordert vorherige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung wird jeder Patient persönlich über die Studienziele, Verfahren, potenzielle Risiken und Vorteile sowie das Datenmanagement informiert. Patienten können die Einwilligung jederzeit ohne Nachteile widerrufen.