Évaluation des déficiences fonctionnelles chez les patients atteints de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (Assess CIPN)

Contexte Les progrès continus dans le diagnostic et le traitement du cancer conduisent à une augmentation du nombre de survivants du cancer et à une augmentation de l'espérance de vie (Jemal et al., 2023). Cependant, les progrès de la thérapie systémique apportent également des défis dans la gestion des effets secondaires. La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NPIC) est une complication majeure de plusieurs thérapies anticancéreuses, notamment des taxanes et des sels de platine (Banach et al., 2017). Dans une méta-analyse d'études portant sur les taxanes et les sels de platine, la prévalence moyenne de la NPIC était > 60 % au cours des 3 premiers mois après l'arrêt de la chimiothérapie et d'environ 30 % après 6 mois (Seretny et al., 2014). Les symptômes commencent généralement pendant la chimiothérapie à une intensité moindre et ont tendance à augmenter si la chimiothérapie est poursuivie. En conséquence, des réductions de dose et, finalement, l'arrêt de la chimiothérapie sont souvent nécessaires pour éviter une NPIC de haut grade, ce qui entrave les activités quotidiennes et diminue la qualité de vie (Bhatnagar et al., 2014). Dans la plupart des cas, seule la fonction sensorielle est initialement affectée (Kroigard et al., 2014), entraînant des picotements symétriques et une hypoesthésie des bouts des doigts et/ou des orteils. Si l'agent causal est poursuivi, les symptômes de la NPIC pourraient s'étendre proximalement aux doigts, mains, avant-bras et/ou pieds et jambes, respectivement. À un stade ultérieur, la fonction motrice est également affectée, entraînant une perte de force et une immobilité (Kroigard et al., 2014). Au cours de la première année après la chimiothérapie, les symptômes peuvent ne pas du tout se résorber (Pachman et al., 2015) ou même s'intensifier (Trivedi et al., 2023). Les mécanismes conduisant à la NPIC sont complexes, multifactoriels et encore mal compris. Le type d'agent chimiothérapeutique, sa dose et l'intervalle de traitement ont tous été démontrés comme influençant le risque de NPIC (Was et al., 2022 ; Zajaczkowska et al., 2019). La perturbation des microtubules, le stress oxydatif et les dommages mitochondriaux, l'altération de l'activité des canaux ioniques, les dommages à la gaine de myéline, les dommages à l'ADN, les processus immunologiques et la neuro-inflammation peuvent jouer un rôle clé (Was et al., 2022 ; Zajaczkowska et al., 2019). Malheureusement, il n'existe toujours pas de traitement pharmacologique ou non pharmacologique efficace de la NPIC. Plusieurs approches avec des antidépresseurs, des antiépileptiques, du magnésium, du calcium, des vitamines E et B6, de la glutamine, du glutathion, de la N-acétyl-cystéine, des acides gras oméga-3, de l'acide alpha-lipoïque, de la kétamine topique, de l'acupuncture ou de la thérapie par champ magnétique n'ont pas montré de soulagement reproductible et significatif des symptômes (Hershman et al., 2014 ; Hwang et al., 2020).

Récemment, notre groupe a été financé par le Fonds de promotion de la recherche de l'Université médicale Paracelsus (PMU FFF) pour étudier l'électrothérapie à domicile utilisant soit la stimulation électrique nerveuse transcutanée (TENS) soit la stimulation musculaire externe à haut ton (HTEMS) comme nouvelle stratégie pour améliorer les symptômes de la NPIC (Schaffler-Schaden et al., 2020). Cet essai clinique randomisé a démontré une réduction significative des symptômes sensoriels et moteurs après huit semaines d'électrothérapie à domicile dans les deux bras, mesurée avec le questionnaire EORTC QLQ-CIPN20 et le grade de NPIC selon CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). De plus, dans l'analyse secondaire des données de cette étude (en cours d'examen dans Frontiers of Neurology), nous avons observé que le TENS et le HTEMS améliorent différemment les symptômes de la NPIC. Alors que le TENS était efficace pour diminuer les sensations de douleur brûlante, le HTEMS a pu réduire l'engourdissement et les picotements des pieds et/ou des mains.

Cependant, nos données indiquant le succès du traitement reposent sur les évaluations subjectives des patients via des questionnaires spécifiques (par exemple, EORTC QLQ CIPN 20 ou C-30). Ces évaluations sont toutes bien validées et fiables, mais ne peuvent pas objectivement capturer les restrictions sur la vie quotidienne dues à la NPIC (Park et al, 2019). Afin d'évaluer objectivement si une intervention améliore la vie quotidienne des patients, des évaluations supplémentaires sont nécessaires. Dans la présente étude, une nouvelle batterie de tests utilisant des tâches fonctionnelles sera développée et validée auprès d'une cohorte de patients atteints de NPIC et de témoins sains appariés. Une fois cette batterie de tests établie, une étude prospective, interventionnelle et multicentrique est prévue pour examiner les effets de l'électrothérapie.

Nous émettons donc l'hypothèse que (1) Chez les patients atteints de NPIC, les résultats des tâches fonctionnelles corrèlent avec les résultats des questionnaires EORTC-QLQ-CIPN20 et EORTC-QLQ-C30.

(2) La performance des patients atteints de NPIC dans les tâches fonctionnelles sera inférieure à celle des témoins sains.

Matériel et méthodes La performance dans des tâches fonctionnelles sélectionnées et les altérations fonctionnelles évaluées subjectivement (questionnaires EORTC-QLQ-CIPN20 et C30), seront évaluées chez les patients sous chimiothérapie dès l'apparition de symptômes spécifiques à la NPIC et chez des témoins sains appariés. Dans un sous-groupe des témoins sains, nous mesurerons les tâches fonctionnelles deux fois pour évaluer la fiabilité test-retest.

La durée totale de l'étude sera d'environ 1 an. Sujets Critères d'inclusion pour les patients atteints de NPIC

- Patients hommes et femmes avec une NPIC de grade ≥ 2, selon les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables pour la neuropathie périphérique sensorielle ou motrice (CTCAE) version 5

- Âge ≥ 18

- Chimiothérapie induisant une neuropathie en cours ou terminée

- Capacité à se tenir debout et à marcher

- Capacité à remplir un questionnaire Critères d'inclusion pour les témoins sains

- Adultes hommes et femmes (âge ≥ 18)

- Capacité à se tenir debout et à marcher

- Capacité à remplir un questionnaire Critères d'exclusion

- Neuropathie périphérique cliniquement manifeste préexistante avant le début de la chimiothérapie (par exemple, causée par une radiothérapie ou une plexopathie maligne, une radiculopathie lombaire ou cervicale, un syndrome du canal carpien, une carence en B12, le SIDA, une gammapathie monoclonale, le diabète, une intoxication aux métaux lourds, une amylose, la syphilis, une hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, une neuropathie héréditaire, etc.)

- Blessures/maladies aiguës ou chroniques du système musculo-squelettique affectant les tests fonctionnels

- Maladies cardiovasculaires aiguës ou chroniques affectant les tests fonctionnels

- Maladie neurologique affectant les tests fonctionnels (pour les témoins sains)

- Maladie neurologique autre que la NPIC affectant les tests fonctionnels (pour les patients atteints de NPIC) Recrutement PMU Salzbourg Les patients atteints de NPIC seront recrutés et sélectionnés pour l'éligibilité au Département de Médecine Interne III de l'Université médicale Paracelsus de Salzbourg. Un examen attentif des critères d'inclusion et d'exclusion, l'information des patients et l'inclusion dans l'étude seront effectués à l'Institut de Médecine Physique et de Réadaptation Générale de l'Université médicale Paracelsus de Salzbourg. Les témoins sains appariés seront recrutés parmi les employés de l'Hôpital Universitaire de Salzbourg et de l'Université médicale Paracelsus de Salzbourg (à l'exception des employés de l'Institut de Médecine Physique). L'examen des critères d'inclusion et d'exclusion, l'information des participants et l'inclusion dans l'étude seront effectués à l'Institut de Médecine Physique et de Réadaptation Générale de l'Université médicale Paracelsus de Salzbourg.

PMU Nuremberg Les patients atteints de NPIC seront recrutés et sélectionnés pour l'éligibilité par les médecins et le personnel de l'Institut de Pharmacologie Clinique, Université médicale Paracelsus de Nuremberg. Les participants incluront des patients recevant une chimiothérapie avec des taxanes ou des agents à base de platine à la Clinique d'Oncologie Gynécologique (Prof. Dr. C. Brucker), à la Clinique de Pneumologie (Dr. M. Horneber), à la Clinique de Gastroentérologie (Prof. Dr. M. Dechêne) et à la Clinique d'Oncologie (Prof. Dr. S. Knop). Un examen attentif des critères d'inclusion et d'exclusion, l'information des patients et l'inclusion dans l'étude seront fournis par la Pharmacologie Clinique. Les mesures peuvent être effectuées dans les locaux de l'Institut de Pharmacologie Clinique sur le campus. Les témoins sains appariés seront recrutés parmi les employés de l'Université médicale Paracelsus et du Klinikum Nuremberg.

Appariement Les témoins sains seront appariés aux patients atteints de NPIC selon les variables suivantes : sexe, âge, masse corporelle, taille, IMC, niveau d'activité avant la maladie.

Mesures Après inclusion, les patients atteints de NPIC et les témoins sains appariés rempliront les questionnaires EORTC-QLQ-CIPN20 et EORTC-QLQ-C30, le classement CTCAE de la NPIC ainsi que les tests fonctionnels à l'Institut de Médecine Physique et de Réadaptation Générale de la PMU de Salzbourg ou à l'Institut de Pharmacologie Clinique de Nuremberg, respectivement (figure 1). Les mesures elles-mêmes prendront environ 90 minutes. Un sous-échantillon de n=15 sujets des témoins sains appariés effectuera les mesures fonctionnelles deux fois pour déterminer la fiabilité test-retest.

Questionnaires L'utilisation du questionnaire CTCAE est un outil standardisé et validé pour détecter la NPIC à un stade précoce (Le-Rademacher et al., 2017 ; Trotti et al., 2003). La combinaison avec le questionnaire EORTC QLQ-CIPN20 est la meilleure façon de déterminer la sévérité clinique des symptômes (Cavaletti et al., 2010). Ce questionnaire évalue les altérations dues à la NPIC dans les catégories fonction sensorielle, fonction motrice et fonction autonome, est bien standardisé, objectif, valide et fiable (Cavaletti et al., 2013). Le questionnaire EORTC QLQ-C30 est conçu pour les patients atteints de cancer et intègre principalement cinq échelles fonctionnelles (physique, rôle, cognitive, émotionnelle et sociale), trois échelles de symptômes (fatigue, douleur, et nausées et vomissements) et un état de santé global. Ce questionnaire s'est avéré valide et fiable (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Évaluations fonctionnelles Les mesures fonctionnelles comprennent les mesures de la marche et de l'équilibre, la force de préhension manuelle, la batterie de tests de performance physique courte et le test des neuf chevilles. Pour mesurer la performance de la marche et de l'équilibre, les patients portent des semelles de pression (avec 240 capteurs de pression pour chaque pied ; semelles de pression Medilogic, Velamed/Noraxon, Cologne, Allemagne). L'équilibre sera mesuré pendant que les patients sont en position debout sur une surface plane et sur un tapis de gymnastique pendant 30 secondes. Ainsi, le mouvement du centre de pression (COP) est mesuré. Pour l'analyse de la marche, les patients parcourent une distance de 5,5 m (distance de trois tapis de gymnastique alignés) sur une surface plane et sur des tapis de gymnastique à une vitesse auto-sélectionnée. Les paramètres de résultat sont les longueurs de pas, la vitesse de marche, la distribution de la pression et le mouvement du COP. La fiabilité de la configuration de mesure utilisée a été confirmée (Koch et al., 2016 ; Price et al., 2016). Pour tester la dextérité des doigts, les patients effectueront le test des neuf chevilles où neuf petites chevilles doivent être insérées dans des trous et retirées à nouveau dans le temps. Cette évaluation est utilisée pour quantifier les altérations des fonctions des membres supérieurs causées par divers troubles (par exemple, troubles neurologiques comme la sclérose en plaques, post-AVC ou polyneuropathie, (Feys et al., 2017 ; Johansson & Hager, 2019 ; Reddy et al., 2016). La force de préhension manuelle est mesurée en pressant un dynamomètre portatif au maximum. Cette méthode est un outil valide pour évaluer la force musculaire des membres supérieurs chez les sujets sains et dans diverses conditions cliniques (Bobos et al., 2020) et corrèle avec la sévérité des symptômes de la NPIC (Pattanshetty et al., 2020). La batterie de tests de performance physique courte comprend un test d'équilibre (se tenir dans diverses positions pendant 10 secondes), un test de marche chronométré sur 4 mètres et un test chronométré de lever de chaise.

Les données personnelles suivantes seront également obtenues : Âge, sexe, poids, taille, tabagisme, consommation d'alcool, (ancienne) profession, activité physique antérieure et actuelle, statut ECOG actuel et médicaments.

Statistiques La taille de l'échantillon a été calculée en utilisant SPSS (IBM statistics) pour les corrélations de Pearson. En supposant une puissance de 90 % et une corrélation modérée de 0,5 (d de Cohan) ainsi qu'un niveau alpha de 95 %, n = 37 patients sont nécessaires. Par conséquent, nous prévoyons de recruter n=20 patients atteints de NPIC à Salzbourg et n=20 patients atteints de NPIC à Nuremberg et le même nombre de témoins sains appariés (20 à chaque site). Les analyses seront élaborées dans un plan d'analyse statistique prescrit. La distribution normale des données sera vérifiée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Les différences entre les groupes seront analysées à l'aide de tests t pour échantillons indépendants. L'analyse de corrélation sera effectuée par une corrélation de Pearson ou des procédures non paramétriques équivalentes. Les vérifications de la linéarité (qui est attendue concernant les variables) seront effectuées optiquement en traçant les valeurs dans un nuage de points. Si nécessaire, nous transformerons les données ou utiliserons un modèle de corrélation de Spearman. La transformation z est également utilisée pour comparer la performance des participants dans les tests fonctionnels individuels et pour pouvoir effectuer des analyses factorielles.

De plus, chaque variable fonctionnelle individuelle sera examinée pour les différences de groupe entre les sujets atteints de NPIC et les sujets sains. À cette fin, des tests t pour échantillons indépendants seront utilisés pour les distributions normales, sinon des méthodes non paramétriques adéquates seront utilisées. Pour mesurer des différences de groupe significatives, pour une puissance de 0,80, une taille d'effet d=0,6 et un niveau alpha de 5 %, n=37 individus par groupe sont nécessaires (calculé dans G*Power).

Cette comparaison transversale est de nature exploratoire et il n'est donc pas possible de déterminer a priori des critères de jugement principaux et secondaires.

Randomisation et mise en aveugle La randomisation en groupes qui reçoivent des tests supplémentaires ou non ne sera pas effectuée en raison de la conception exploratoire de cette étude. La mise en aveugle des patients n'est pas possible, mais les investigateurs effectuant le test fonctionnel ne recevront pas d'informations sur les médicaments, les résultats des tests des questionnaires ou les diagnostics. L'inclusion d'un groupe témoin aidera à évaluer l'étendue des déficits. Résultats et bénéfices attendus Les résultats de cette étude pilote informeront la mesure objective des limitations fonctionnelles dues à la NPIC et peuvent compléter les évaluations subjectives des résultats rapportés par les patients. Ainsi, l'effet des interventions sur les fonctions de la vie quotidienne peut être évalué plus en détail. Notre groupe prévoit une étude multicentrique pour étudier l'efficacité de l'électrothérapie pour le traitement symptomatique de la NPIC. Suffisamment puissante, l'étude examinera les domaines d'action (par exemple, réduction de la douleur vs atténuation des picotements et de l'engourdissement) des deux interventions électriques, les résultats pour différents agents anticancéreux et la raison de la réponse ou de la non-réponse à l'électrothérapie. En utilisant les évaluations fonctionnelles testées dans cette étude pilote présente, nous pouvons étudier comment les améliorations des scores CTCAE et EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 se traduisent en performance fonctionnelle dans la vie quotidienne.

Sécurité des patients et gestion des données Dans cette étude de comparaison transversale, le risque de préjudices potentiels pour les patients et les participants sains est très faible. Les tests fonctionnels seront supervisés par des thérapeutes expérimentés et ne sollicitent pas beaucoup les systèmes cardiovasculaire ou musculo-squelettique. Tous les tests, qui sont également effectués sur des patients dans la pratique clinique de routine, seront effectués dans un hôpital universitaire à Salzbourg ou Nuremberg et des soins médicaux sont disponibles sur place si nécessaire. Cependant, des symptômes tels qu'une fatigue temporaire ou des courbatures peuvent survenir.

Les mesures d'équilibre sont effectuées entre deux poutres de support, que les patients peuvent saisir s'ils perdent l'équilibre. Les mesures de la marche sont supervisées par un thérapeute qui peut intervenir si nécessaire. Ces mesures et d'autres similaires sont effectuées dans notre département depuis un certain temps déjà, et il n'y a eu aucun incident de chute de patients. Avec ces précautions en place, le risque de chute est extrêmement faible, et une assurance n'est donc pas nécessaire.

Traduit avec DeepL.com (version gratuite) Toutes les données obtenues seront pseudonymisées (la liste de codage est stockée électroniquement avec un accès restreint au personnel de l'étude uniquement) et stockées sur des serveurs d'hôpital sécurisés avec accès pour le personnel de l'étude uniquement. Un échange de données pseudonymisées entre les équipes d'étude de Salzbourg et Nuremberg aura lieu. Les données seront traitées et stockées conformément aux règlements du RGPD.

Éthique L'étude se conformera à la Déclaration d'Helsinki et sera conçue selon les normes de bonne pratique clinique. L'approbation du protocole d'étude / du formulaire de consentement éclairé sera obtenue du comité d'éthique de l'État de Salzbourg. Ensuite, les documents d'étude seront également soumis au comité d'examen institutionnel à la PMU de Nuremberg (Allemagne). La participation des patients est volontaire et nécessite un consentement éclairé écrit préalable. Avant de signer le formulaire de consentement, chaque patient sera personnellement informé des objectifs de l'étude, des procédures, des risques et bénéfices potentiels, et de la gestion des données. Les patients peuvent retirer leur consentement à tout moment sans aucun désavantage.