화학요법 유발 말초신경병증 환자의 기능 장애 평가 (Assess CIPN)

암 진단 및 치료의 지속적인 발전으로 인해 암 생존자 수가 증가하고 기대 수명이 연장되고 있습니다(Jemal et al., 2023). 그러나 전신 요법의 진전은 부작용 관리에 있어서도 과제를 안고 있습니다. 화학요법 유발 말초신경병증(CIPN)은 특히 택산 및 백금 염을 포함한 여러 항암 요법의 주요 합병증 중 하나입니다(Banach et al., 2017). 택산 및 백금 염을 조사한 연구의 메타분석에서, 화학요법 중단 후 첫 3개월 동안 CIPN의 평균 유병률은 > 60%였으며, 6개월 후에는 약 30%였습니다(Seretny et al., 2014). 증상은 일반적으로 화학요법 중에 낮은 강도로 시작되며, 화학요법이 지속되면 증가하는 경향이 있습니다. 결과적으로, 일상 활동을 방해하고 삶의 질을 저하시키는 고등급 CIPN을 피하기 위해 용량 감소 및 궁극적으로 화학요법 중단이 종종 필요합니다(Bhatnagar et al., 2014). 대부분의 경우, 초기에는 감각 기능만 영향을 받아(Kroigard et al., 2014), 손가락 끝과/또는 발가락 끝의 대칭적인 저림 및 감각 저하를 유발합니다. 원인 물질이 계속되면, CIPN 증상은 각각 손가락, 손, 팔뚝 및/또는 발과 다리로 근위부로 확산될 수 있습니다. 후기 단계에서는 운동 기능도 영향을 받아 힘의 상실과 운동 장애를 초래합니다(Kroigard et al., 2014). 화학요법 후 첫 해 동안 증상이 전혀 호전되지 않거나(Pachman et al., 2015) 심지어 악화될 수 있습니다(Trivedi et al., 2023). CIPN을 유발하는 메커니즘은 복잡하고 다인자적이며 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 화학요법제의 종류, 용량 및 치료 간격은 모두 CIPN 위험에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). 미세소관 파괴, 산화 스트레스 및 미토콘드리아 손상, 이온 채널 활동 변화, 수초 손상, DNA 손상, 면역학적 과정 및 신경염증이 중요한 역할을 할 수 있습니다(Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). 불행히도, 아직 효과적인 약리학적 또는 비약리학적 CIPN 치료법은 없습니다. 항우울제, 항간질제, 마그네슘, 칼슘, 비타민 E 및 B6, 글루타민, 글루타티온, N-아세틸시스테인, 오메가-3 지방산, 알파 리포산, 국소 케타민, 침술 또는 자기장 치료와 같은 여러 접근법은 증상의 재현 가능하고 유의미한 완화를 보여주지 못했습니다(Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

최근, 우리 연구팀은 파라셀수스 의과대학 연구촉진기금(PMU FFF)으로부터 가정 기반 전기요법을 경피적 전기신경자극(TENS) 또는 고음 외부 근육자극(HTEMS)을 사용하여 CIPN 증상을 개선하기 위한 새로운 전략으로 조사하기 위해 자금을 지원받았습니다(Schaffler-Schaden et al., 2020). 이 무작위 임상시험은 EORTC QLQ-CIPN20 설문지와 CTCAE v4.0에 따른 CIPN 등급으로 측정한 결과, 양쪽 그룹에서 8주간의 가정 기반 전기요법 후 감각 및 운동 증상이 유의미하게 감소한 것을 보여주었습니다(Sassmann et al., 2024). 또한, 이 연구의 이차 데이터 분석(Frontiers of Neurology 심사 중)에서 우리는 TENS와 HTEMS가 CIPN 증상을 다르게 개선한다는 것을 관찰했습니다. TENS는 작열감 통증 감소에 효과적인 반면, HTEMS는 발 및/또는 손의 무감각과 저림을 줄일 수 있었습니다.

그러나, 치료 성공을 나타낸 우리 데이터는 특정 설문지(예: EORTC QLQ CIPN 20 또는 C-30)를 통한 환자의 주관적 평가에 의존합니다. 이러한 평가는 모두 잘 검증되고 신뢰할 수 있지만, CIPN으로 인한 일상 생활의 제한을 객관적으로 포착할 수는 없습니다(Park et al., 2019). 중재가 환자의 일상 생활을 개선하는지 객관적으로 평가하기 위해서는 추가 평가가 필요합니다. 본 연구에서는 기능적 과제를 사용한 새로운 검사 배터리가 개발되어 CIPN 환자 군과 대조 건강 대조군에서 검증될 것입니다. 이 검사 배터리가 확립되면, 전기요법의 효과를 조사하기 위한 전향적, 중재적 다기관 연구가 계획되어 있습니다.

이에 따라, 우리는 다음과 같이 가정합니다: (1) CIPN 환자에서 기능적 과제의 결과는 EORTC-QLQ-CIPN20 및 EORTC-QLQ-C30 설문지의 결과와 상관관계가 있을 것입니다.

(2) CIPN 환자의 기능적 과제 수행 능력은 건강 대조군에 비해 낮을 것입니다.

재료 및 방법 선택된 기능적 과제의 수행 능력과 주관적으로 평가된 기능적 장애(EORTC-QLQ-CIPN20 및 C30 설문지)는 화학요법을 받는 환자에서 CIPN 특이적 증상이 발생하는 즉시 그리고 건강한 대조군에서 평가될 것입니다. 건강 대조군의 하위 그룹에서, 우리는 검사-재검사 신뢰도를 평가하기 위해 기능적 과제를 두 번 측정할 것입니다.

연구의 총 기간은 약 1년입니다. 대상자 CIPN 환자의 포함 기준

- 말초 감각 또는 운동 신경병증에 대한 부작용 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5에 따른 CIPN 등급 ≥ 2인 남성 및 여성 환자

- 연령 ≥ 18세

- 진행 중이거나 완료된 신경병증 유발 화학요법

- 서고 걸을 수 있는 능력

- 설문지를 작성할 수 있는 능력 건강 대조군의 포함 기준

- 남성 및 여성 성인(연령 ≥ 18세)

- 서고 걸을 수 있는 능력

- 설문지를 작성할 수 있는 능력 제외 기준

- 화학요법 시작 전 기존의 임상적으로 나타난 말초신경병증(예: 방사선 또는 악성 신경총병증, 요추 또는 경추 신경근병증, 수근관 증후군, B12 결핍, AIDS, 단클론성 감마병증, 당뇨병, 중금속 중독 아밀로이드증, 매독, 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증, 유전성 신경병증 등에 의한)

- 기능 검사에 영향을 미치는 근골격계의 급성 또는 만성 손상/질환

- 기능 검사에 영향을 미치는 급성 또는 만성 심혈관 질환

- 기능 검사에 영향을 미치는 신경학적 질환(건강 대조군의 경우)

- CIPN 이외의 기능 검사에 영향을 미치는 신경학적 질환(CIPN 환자의 경우) 모집 잘츠부르크 PMU CIPN 환자는 파라셀수스 의과대학 잘츠부르크 내과 III과에서 모집 및 적격성 검사를 받을 것입니다. 포함 및 제외 기준, 환자 정보 및 연구 등록에 대한 신중한 검토는 파라셀수스 의과대학 잘츠부르크 물리치료 및 일반 재활 연구소에서 수행될 것입니다. 건강한 대조군은 잘츠부르크 대학병원 및 파라셀수스 의과대학 잘츠부르크의 직원(물리치료 연구소 직원 제외) 중에서 모집될 것입니다. 포함 및 제외 기준, 참가자 정보 및 연구 등록에 대한 검토는 파라셀수스 의과대학 잘츠부르크 물리치료 및 일반 재활 연구소에서 수행될 것입니다.

뉘른베르크 PMU CIPN 환자는 파라셀수스 의과대학 뉘른베르크 임상약리학 연구소의 의사 및 연구 직원에 의해 모집 및 적격성 검사를 받을 것입니다. 참가자에는 부인과 종양학 클리닉(Prof. Dr. C. Brucker), 폐질환 클리닉(Dr. M. Horneber), 위장병학 클리닉(Prof. Dr. M. Dechêne) 및 종양학 클리닉(Prof. Dr. S. Knop)에서 택산 또는 백금제로 화학요법을 받는 환자가 포함됩니다. 포함 및 제외 기준, 환자 정보 및 연구 등록에 대한 신중한 검토는 임상약리학과에서 제공할 것입니다. 측정은 캠퍼스 내 임상약리학 연구소 시설에서 수행될 수 있습니다. 건강한 대조군은 파라셀수스 의과대학 및 클리니쿰 뉘른베르크의 직원 중에서 모집될 것입니다.

매칭 건강 대조군은 다음 변수에 따라 CIPN 환자와 매칭될 것입니다: 성별, 연령, 체중, 키, BMI, 질병 전 활동 수준.

측정 포함 후 CIPN 환자와 매칭된 건강 대조군은 각각 잘츠부르크 PMU 물리치료 및 일반 재활 연구소 또는 뉘른베르크 임상약리학 연구소에서 EORTC-QLQ-CIPN20 및 EORTC-QLQ-C30 설문지, CIPN CTCAE 등급 평가 및 기능 검사를 완료할 것입니다(그림 1). 측정 자체는 약 90분 정도 소요될 것입니다. 매칭된 건강 대조군의 n=15 명의 하위 표본은 검사-재검사 신뢰도를 결정하기 위해 기능 측정을 두 번 수행할 것입니다.

설문지 CTCAE 설문지 사용은 초기 단계에서 CIPN을 탐지하는 표준화되고 검증된 도구입니다(Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). EORTC QLQ-CIPN20 설문지와의 결합은 증상의 임상적 심각도를 결정하는 최선의 방법입니다(Cavaletti et al., 2010). 이 설문지는 감각 기능, 운동 기능 및 자율 기능 범주에서 CIPN으로 인한 장애를 평가하며, 잘 표준화되고 객관적이며 타당하고 신뢰할 수 있습니다(Cavaletti et al., 2013). EORTC QLQ-C30 설문지는 암 환자를 위해 설계되었으며 주로 다섯 가지 기능 척도(신체적, 역할, 인지, 정서적, 사회적), 세 가지 증상 척도(피로, 통증, 메스꺼움 및 구토) 및 전반적인 건강 상태를 포함합니다. 이 설문지는 타당하고 신뢰할 수 있는 것으로 입증되었습니다(Fayers P & Bottomley A, 2002).

기능 평가 기능 측정에는 보행 및 균형 측정, 악력, 짧은 신체 수행 검사 배터리 및 나인 홀 페그 검사가 포함됩니다. 보행 및 균형 수행 능력을 측정하기 위해 환자는 압력 깔창(각 발당 240개의 압력 센서; Medilogic pressure insoles, Velamed/Noraxon, 쾰른, 독일)을 착용합니다. 균형은 환자가 평평한 표면과 체조 매트 위에 서 있는 상태에서 30초 동안 측정됩니다. 이를 통해 압력 중심(COP)의 움직임이 측정됩니다. 보행 분석을 위해, 환자는 평평한 표면과 체조 매트 위에서 자가 선택 속도로 5.5m(한 줄로 놓인 세 개의 체조 매트 거리)를 걷습니다. 결과 매개변수는 보폭 길이, 보행 속도, 압력 분포 및 COP 움직임입니다. 사용된 측정 설정의 신뢰도가 확인되었습니다(Koch et al., 2016; Price et al., 2016). 손가락 민첩성을 테스트하기 위해, 환자는 아홉 개의 작은 막대를 구멍에 삽입하고 시간이 지남에 따라 다시 빼내야 하는 나인 홀 페그 검사를 수행할 것입니다. 이 평가는 다양한 장애(예: 다발성 경화증, 뇌졸중 후 또는 다발신경병증과 같은 신경학적 장애)로 인한 상지 기능 장애를 정량화하는 데 사용됩니다(Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). 악력은 핸드헬드 동력계를 최대한 누르면서 측정됩니다. 이 방법은 건강한 대상자 및 다양한 임상 상태에서 상지의 근력을 평가하는 타당한 도구이며(Bobos et al., 2020), CIPN 증상 심각도와 상관관계가 있습니다(Pattanshetty et al., 2020). 짧은 신체 수행 검사 배터리에는 균형 검사(다양한 자세로 10초 동안 서기), 시간 측정 4미터 걷기 검사 및 시간 측정 의자에서 일어서기 검사가 포함됩니다.

다음 개인 데이터가 추가로 수집될 것입니다: 연령, 성별, 체중, 키, 흡연, 알코올 섭취, (전) 직업, 과거 및 현재 신체 활동, 현재 ECOG 상태 및 약물.

통계 표본 크기는 피어슨 상관관계에 대해 SPSS(IBM statistics)를 사용하여 계산되었습니다. 검정력 90%, 중간 상관관계 0.5(Cohen's d) 및 알파 수준 95%를 가정하여 n = 37명의 환자가 필요합니다. 따라서, 우리는 잘츠부르크에서 n=20명의 CIPN 환자와 뉘른베르크에서 n=20명의 CIPN 환자 및 동일한 수의 건강한 대조군(각 지역 20명)을 모집할 계획입니다. 분석은 규정된 통계 분석 계획에 따라 상세히 설명될 것입니다. 데이터의 정규 분포는 Shapiro-Wilk 검정을 사용하여 확인될 것입니다. 집단 차이는 독립 표본 t-검정을 사용하여 분석될 것입니다. 상관관계 분석은 피어슨 상관관계 또는 동등한 비모수적 절차에 의해 수행될 것입니다. 선형성 검사(변수에 대해 예상됨)는 값을 산점도에 그려 시각적으로 수행될 것입니다. 필요한 경우, 데이터를 변환하거나 스피어만 상관관계 모델을 사용할 것입니다. Z 변환은 또한 개별 기능 검사 내 참가자의 수행 능력을 비교하고 요인 분석을 수행할 수 있도록 사용됩니다.

또한, 각 개별 기능 변수는 CIPN과 건강한 대상자 간의 집단 차이에 대해 검토될 것입니다. 이를 위해, 정규 분포의 경우 독립 표본 t-검정이 사용될 것이며, 그렇지 않은 경우 적절한 비모수적 방법이 사용될 것입니다. 유의미한 집단 차이를 측정하기 위해, 검정력 0.80, 효과 크기 d=0.6 및 알파 수준 5%의 경우, 그룹당 n=37명의 개인이 필요합니다(G*Power에서 계산됨).

이 횡단면 비교는 탐색적 성격을 가지므로 사전에 1차 및 2차 종점을 결정할 수 없습니다.

무작위화 및 맹검 추가 검사를 받는 그룹으로의 무작위화는 이 연구의 탐색적 설계로 인해 수행되지 않을 것입니다. 환자의 맹검은 불가능하지만, 기능 검사를 수행하는 연구자는 약물, 설문지 검사 결과 또는 진단에 대한 정보를 제공받지 않을 것입니다. 대조군의 포함은 결손의 정도를 측정하는 데 도움이 될 것입니다. 예상 결과 및 이점 이 파일럿 연구의 결과는 CIPN으로 인한 기능적 제한의 객관적 측정에 정보를 제공하며 환자 보고 결과의 주관적 평가를 보완할 수 있습니다. 따라서, 중재가 일상 생활 기능에 미치는 영향을 더 상세히 평가할 수 있습니다. 우리 연구팀은 CIPN의 증상적 치료를 위한 전기요법의 효과를 조사하기 위한 다기관 연구를 계획하고 있습니다. 적절한 검정력을 갖춘 이 연구는 두 전기 중재의 작용 영역(예: 통증 감소 대 저림 및 무감각 완화), 다양한 항암제에 걸친 결과 및 전기요법에 대한 반응 또는 비반응 이유를 조사할 것입니다. 본 파일럿 연구에서 테스트된 기능 평가를 사용하여, 우리는 CTCAE 및 EORTC-QLQ-CIPN20/C30 점수의 개선이 일상 생활의 기능적 수행 능력으로 어떻게 전환되는지 조사할 수 있습니다.

환자 안전 및 데이터 관리 이 횡단면 비교 연구에서 환자 및 건강한 참가자에 대한 잠재적 위해의 위험은 매우 적습니다. 기능 검사는 경험 있는 치료사가 감독하며 심혈관 또는 근골격계에 큰 부담을 주지 않습니다. 일상 임상 진료에서 환자에게도 수행되는 모든 검사는 잘츠부르크 또는 뉘른베르크의 대학병원에서 수행되며 필요한 경우 현장에서 의료 서비스를 이용할 수 있습니다. 그러나, 일시적인 피로 또는 근육통과 같은 증상이 발생할 수 있습니다.

균형 측정은 두 개의 지지대 사이에서 수행되며, 환자는 균형을 잃을 경우 잡을 수 있습니다. 보행 측정은 필요한 경우 개입할 수 있는 치료사가 감독합니다. 이와 유사한 측정은 우리 부서에서 이미 오랫동안 수행되어 왔으며, 환자가 넘어지는 사고는 없었습니다. 이러한 예방 조치로 인해 넘어질 위험은 극히 낮으며, 따라서 보험은 필요하지 않습니다.

DeepL.com(무료 버전)로 번역됨 모든 획득된 데이터는 가명화될 것이며(코딩 목록은 연구 직원만 접근 가능한 전자적으로 저장됨) 연구 직원만 접근 가능한 안전한 병원 서버에 저장될 것입니다. 잘츠부르크와 뉘른베르크의 연구팀 간에 가명화된 데이터 교환이 이루어질 것입니다. 데이터는 GDPR 규정에 따라 처리 및 저장될 것입니다.

윤리 이 연구는 헬싱키 선언을 준수하며 좋은 임상 시험 기준에 따라 설계될 것입니다. 연구 계획서/ICF에 대한 승인은 잘츠부르크 주 윤리위원회로부터 얻을 것입니다. 그런 다음, 연구 문서는 또한 뉘른베르크(독일) PMU의 기관 검토 위원회에 제출될 것입니다. 환자 참여는 자발적이며 사전 서면 동의가 필요합니다. 동의서에 서명하기 전에, 각 환자는 연구 목적, 절차, 잠재적 위험 및 이점, 데이터 관리에 대해 개인적으로 설명을 받을 것입니다. 환자는 어떠한 불이익 없이 언제든지 동의를 철회할 수 있습니다.