Hodnocení funkčních omezení u pacientů s periferní neuropatií vyvolanou chemoterapií (Assess CIPN)

Pozadí Neustálý pokrok v diagnostice a léčbě rakoviny vede k rostoucímu počtu přeživších pacientů s rakovinou a k prodlužování délky života (Jemal et al., 2023). Pokrok v systémové terapii však také přináší výzvy v managementu vedlejších účinků. Periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií (CIPN) je jednou z hlavních komplikací několika protinádorových terapií, zejména taxanů a platino solí (Banach et al., 2017). V metaanalýze studií zkoumajících taxany a platino soli byla průměrná prevalence CIPN > 60 % v prvních 3 měsících po ukončení chemoterapie a asi 30 % po 6 měsících (Seretny et al., 2014). Příznaky obvykle začínají během chemoterapie s nižší intenzitou a mají tendenci se zvyšovat, pokud chemoterapie pokračuje. V důsledku toho jsou často nutné redukce dávek a nakonec i ukončení chemoterapie, aby se zabránilo vysokému stupni CIPN, která omezuje každodenní aktivity a snižuje kvalitu života (Bhatnagar et al., 2014). Ve většině případů je zpočátku postižena pouze senzorická funkce (Kroigard et al., 2014), což vede k symetrickému brnění a hypoestézii špiček prstů a/nebo špiček nohou. Pokud se příčinná látka nadále podává, mohou se příznaky CIPN šířit proximálně na prsty, ruce, předloktí a/nebo nohy a nohy. V pozdější fázi je postižena i motorická funkce, což vede ke ztrátě síly a nehybnosti (Kroigard et al., 2014). V prvním roce po chemoterapii se příznaky nemusí vůbec vyřešit (Pachman et al., 2015) nebo se mohou dokonce zintenzivnit (Trivedi et al., 2023). Mechanismy vedoucí k CIPN jsou komplexní, multifaktoriální a stále ne zcela pochopené. Bylo prokázáno, že typ chemoterapeutické látky, její dávka a interval léčby ovlivňují riziko CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Klíčovou roli mohou hrát narušení mikrotubulů, oxidační stres a poškození mitochondrií, změněná aktivita iontových kanálů, poškození myelinové pochvy, poškození DNA, imunologické procesy a neurozánět (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Bohužel stále není k dispozici žádná účinná farmakologická ani nefarmakologická léčba CIPN. Několik přístupů s antidepresivy, antiepileptiky, hořčíkem, vápníkem, vitamíny E a B6, glutaminem, glutathionem, N-acetyl-cysteinem, omega-3 mastnými kyselinami, alfa-lipoovou kyselinou, topickým ketaminem, akupunkturou nebo magnetoterapií neprokázalo reprodukovatelnou a významnou úlevu od příznaků (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Naše skupina byla nedávno financována z Fondu na podporu výzkumu Paracelsus Medical University (PMU FFF) na vyšetřování domácí elektroterapie pomocí transkutánní elektrické nervové stimulace (TENS) nebo vysokotónové externí svalové stimulace (HTEMS) jako nové strategie ke zlepšení příznaků CIPN (Schaffler-Schaden et al., 2020). Tato randomizovaná klinická studie prokázala významné snížení senzorických a motorických příznaků po osmi týdnech domácí elektroterapie v obou ramenech, měřených pomocí dotazníku EORTC QLQ-CIPN20 a stupně CIPN podle CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Dále jsme v sekundární analýze dat této studie (v recenzním řízení v Frontiers of Neurology) pozorovali, že TENS a HTEMS zlepšují příznaky CIPN rozdílně. Zatímco TENS byl účinný při snižování pocitů pálivé bolesti, HTEMS dokázal snížit necitlivost a brnění nohou a/nebo rukou.

Naše data, která naznačovala úspěch léčby, však spoléhají na subjektivní hodnocení pacientů prostřednictvím specifických dotazníků (např. EORTC QLQ CIPN 20 nebo C-30). Tato hodnocení jsou všechna dobře validovaná a spolehlivá, ale nemohou objektivně zachytit omezení každodenního života způsobená CIPN (Park et al, 2019). Aby bylo možné objektivně posoudit, zda intervence zlepšuje každodenní život pacientů, jsou zapotřebí další hodnocení. V této studii bude vyvinuta a validována nová testová baterie využívající funkční úkoly v kohortě pacientů s CIPN a odpovídajících zdravých kontrol. Jakmile bude tato testová baterie zavedena, je plánována prospektivní intervenční multicentrická studie k prozkoumání účinků elektroterapie.

Zde předpokládáme, že (1) U pacientů s CIPN korelují výsledky funkčních úkolů s výsledky dotazníků EORTC-QLQ-CIPN20 a EORTC-QLQ-C30.

(2) Výkon pacientů s CIPN ve funkčních úkolech bude nižší ve srovnání se zdravými kontrolami. Materiál a metody Výkon ve vybraných funkčních úkolech a subjektivně hodnocená funkční postižení (dotazníky EORTC-QLQ-CIPN20 a C30) budou hodnoceny u pacientů podstupujících chemoterapii, jakmile se objeví příznaky specifické pro CIPN, a u zdravých odpovídajících kontrol. V podskupině zdravých kontrol budeme měřit funkční úkoly dvakrát, abychom posoudili reliabilitu test-retest.

Celková doba trvání studie bude přibližně 1 rok. Subjekty Vstupní kritéria pro pacienty s CIPN

- Pacienti mužského a ženského pohlaví s CIPN stupně ≥ 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events pro periferní senzorickou nebo motorickou neuropatii (CTCAE) verze 5

- Věk ≥ 18

- Probíhající nebo ukončená neuropatii indukující chemoterapie

- Schopnost stát a chodit

- Schopnost vyplnit dotazník Vstupní kritéria pro zdravé kontroly

- Dospělí muži a ženy (věk ≥ 18)

- Schopnost stát a chodit

- Schopnost vyplnit dotazník Vylučovací kritéria

- Předchozí klinicky manifestní periferní neuropatie před zahájením chemoterapie (např. způsobená radiací nebo maligní plexopatií, lumbální nebo cervikální radikulopatií, syndromem karpálního tunelu, nedostatkem B12, AIDS, monoklonální gamapatií, diabetem, otravou těžkými kovy, amyloidózou, syfilis, hypertyreózou nebo hypotyreózou, dědičnou neuropatií atd.)

- Akutní nebo chronická poranění/onemocnění pohybového aparátu ovlivňující funkční testy

- Akutní nebo chronická kardiovaskulární onemocnění ovlivňující funkční testy

- Neurologické onemocnění ovlivňující funkční testy (pro zdravé kontroly)

- Neurologické onemocnění jiné než CIPN ovlivňující funkční testy (pro pacienty s CIPN) Nábor PMU Salcburk Pacienti s CIPN budou náborováni a vyšetřováni na způsobilost na oddělení vnitřního lékařství III Paracelsus Medical University Salcburk. Pečlivé přezkoumání vstupních a vylučovacích kritérií, informací o pacientovi a zápisu do studie bude provedeno na Institutu fyzikální medicíny a obecné rehabilitace Paracelsus Medical University Salcburk. Zdravé odpovídající kontroly budou náborovány mezi zaměstnanci Univerzitní nemocnice Salcburk a Paracelsus Medical University Salcburk (kromě zaměstnanců Institutu fyzikální medicíny). Přezkoumání vstupních a vylučovacích kritérií, informací o účastnících a zápisu do studie bude provedeno na Institutu fyzikální medicíny a obecné rehabilitace Paracelsus Medical University Salcburk.

PMU Norimberk Pacienti s CIPN budou náborováni a vyšetřováni na způsobilost lékaři a studijním personálem Institutu klinické farmakologie Paracelsus Medical University Norimberk. Účastníci budou zahrnovat pacienty přijímající chemoterapii s taxany nebo platinovými látkami na Klinice gynekologické onkologie (Prof. Dr. C. Brucker), Klinice pneumologie (Dr. M. Horneber), Klinice gastroenterologie (Prof. Dr. M. Dechène) a Klinice onkologie (Prof. Dr. S. Knop). Pečlivé přezkoumání vstupních a vylučovacích kritérií, informací o pacientovi a zápisu do studie poskytne Klinická farmakologie. Měření mohou být provedena v prostorách Institutu klinické farmakologie v kampusu. Zdravé odpovídající kontroly budou náborovány mezi zaměstnanci Paracelsus Medical University a Klinikum Norimberk.

Párování Zdravé kontroly budou párovány k pacientům s CIPN podle následujících proměnných: pohlaví, věk, tělesná hmotnost, výška, BMI, úroveň aktivity před onemocněním.

Měření Po zařazení vyplní pacienti s CIPN a párované zdravé kontroly dotazníky EORTC-QLQ-CIPN20 a EORTC-QLQ-C30, stupňování CIPN CTCAE a funkční testy na Institutu fyzikální medicíny a obecné rehabilitace PMU Salcburk nebo na Institutu klinické farmakologie v Norimberku (obrázek 1). Samotná měření budou trvat přibližně 90 minut. Podvzorek n=15 subjektů z párovaných zdravých kontrol provede funkční měření dvakrát, aby se určila reliabilita test-retest.

Dotazníky Použití dotazníku CTCAE je standardizovaný a validovaný nástroj k detekci CIPN v raném stádiu (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Kombinace s dotazníkem EORTC QLQ-CIPN20 je nejlepší způsob, jak určit klinickou závažnost příznaků (Cavaletti et al., 2010). Tento dotazník hodnotí postižení způsobená CIPN v kategoriích senzorická funkce, motorické fungování a autonomní funkce, je dobře standardizovaný, objektivní, validní a spolehlivý (Cavaletti et al., 2013). Dotazník EORTC QLQ-C30 je navržen pro pacienty s rakovinou a zahrnuje hlavně pět funkčních škál (fyzickou, rolovou, kognitivní, emocionální a sociální), tři symptomové škály (únavu, bolest a nevolnost a zvracení) a celkový zdravotní stav. Tento dotazník se ukázal být validní a spolehlivý (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Funkční hodnocení Funkční měření zahrnují měření chůze a rovnováhy, sílu stisku ruky, krátkou testovou baterii fyzické výkonnosti a test devíti kolíků. Pro měření výkonu chůze a rovnováhy budou pacienti nosit tlakové vložky (s 240 tlakovými senzory pro každou nohu; Medilogic tlakové vložky, Velamed/ Noraxon, Kolín nad Rýnem, Německo). Rovnováha bude měřena, zatímco pacienti stojí na rovné ploše a na gymnastické podložce po dobu 30 sekund. Přitom je měřen pohyb středu tlaku (COP). Pro analýzu chůze budou pacienti chodit vzdálenost 5,5 m (vzdálenost tří gymnastických podložek za sebou) na rovné ploše a na gymnastických podložkách vlastním zvoleným tempem. Výslednými parametry jsou délky kroků, rychlost chůze, rozložení tlaku a pohyb COP. Spolehlivost použitého měřicího uspořádání byla potvrzena (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Pro testování obratnosti prstů budou pacienti provádět test devíti kolíků, kde musí být devět malých kolíků vloženo do děr a znovu vytaženo v průběhu času. Toto hodnocení se používá pro kvantifikaci porušených funkcí horních končetin způsobených různými poruchami (např. neurologickými poruchami jako roztroušená skleróza, po cévní mozkové příhodě nebo polyneuropatie, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Síla stisku ruky je měřena stiskem ručního dynamometru na maximum. Tato metoda je validním nástrojem pro hodnocení svalové síly horních končetin u zdravých subjektů a u různých klinických stavů (Bobos et al., 2020) a koreluje se závažností příznaků CIPN (Pattanshetty et al., 2020). Krátká testová baterie fyzické výkonnosti zahrnuje test rovnováhy (stoj v různých polohách po dobu 10 sekund), časovaný test chůze na 4 metry a časovaný test vstávání ze židle.

Dále budou získány následující osobní údaje: Věk, pohlaví, hmotnost, výška, kouření, konzumace alkoholu, (bývalé) povolání, bývalá a současná fyzická aktivita, současný ECOG status a medikace.

Statistika Velikost vzorku byla vypočtena pomocí SPSS (IBM statistics) pro Pearsonovy korelace. Za předpokladu síly 90 % a střední korelace 0,5 (Cohanův d) a hladiny alfa 95 % je potřeba n = 37 pacientů. Proto plánujeme nábor n=20 pacientů s CIPN v Salcburku a n= 20 pacientů s CIPN v Norimberku a stejného počtu zdravých párovaných kontrol (20 na každém místě). Analýzy budou vypracovány v předepsaném plánu statistické analýzy. Normální rozdělení dat bude kontrolováno pomocí Shapiro-Wilkova testu. Skupinové rozdíly budou analyzovány pomocí t-testů pro nezávislé vzorky. Korelační analýza bude provedena Pearsonovou korelací nebo ekvivalentními neparametrickými postupy. Kontrola linearity (která je u proměnných očekávána) bude provedena opticky vykreslením hodnot do bodového grafu. V případě potřeby transformujeme data nebo použijeme Spearmanův korelační model. Z transformace je také použita pro porovnání výkonu účastníků v jednotlivých funkčních testech a pro možnost provedení faktorových analýz.

Kromě toho bude každá jednotlivá funkční proměnná zkoumána na skupinové rozdíly mezi CIPN a zdravými subjekty. Pro tento účel budou použity T-testy pro nezávislé vzorky pro normální rozdělení, jinak budou použity adekvátní neparametrické metody. Pro měření významných skupinových rozdílů, pro sílu 0,80, velikost efektu d=0,6 a hladinu alfa 5 %, je potřeba n= 37 jedinců na skupinu (vypočteno v G*Power).

Toto průřezové srovnání je explorační povahy, a proto není možné a priori určit primární a sekundární koncové body.

Randomizace a zaslepení Randomizace do skupin, které dostávají další testy nebo ne, nebude provedena kvůli exploračnímu designu této studie. Zaslepení pacientů není možné, ale vyšetřovatelé provádějící funkční test nebudou dostávat informace o medikaci, výsledcích testů z dotazníků nebo diagnózách. Zahrnutí kontrolní skupiny pomůže posoudit rozsah deficitů. Očekávané výsledky a přínosy Výsledky této pilotní studie poskytnou informace pro objektivní měření funkčních omezení způsobených CIPN a mohou doplnit subjektivní hodnocení pacienty hlášených výsledků. Tím lze podrobněji vyhodnotit účinek intervencí na funkce každodenního života. Naše skupina plánuje multicentrickou studii pro vyšetření účinnosti elektroterapie pro symptomatickou léčbu CIPN. Adekvátně dimenzovaná studie bude zkoumat oblasti působení (např. snižování bolesti vs. zmírňování brnění a necitlivosti) obou elektrických intervencí, výsledky napříč různými protinádorovými látkami a důvody odpovědi nebo neodpovědi na elektroterapii. Pomocí funkčních hodnocení testovaných v této pilotní studii můžeme vyšetřit, jak se zlepšení ve skóre CTCAE a EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 přenáší do funkční výkonnosti v každodenním životě.

Bezpečnost pacientů a správa dat V této průřezové srovnávací studii je riziko potenciální újmy pro pacienty a zdravé účastníky velmi malé. Funkční testy budou pod dohledem zkušených terapeutů a nekladou velkou zátěž na kardiovaskulární nebo pohybový systém. Všechny testy, které jsou také prováděny u pacientů v rutinní klinické praxi, budou provedeny na Univerzitní nemocnici v Salcburku nebo Norimberku a v případě potřeby je na místě dostupná lékařská péče. Mohou se však vyskytnout příznaky jako dočasné vyčerpání nebo svalová bolestivost.

Měření rovnováhy je prováděno mezi dvěma opěrnými trámy, kterých se pacienti mohou přidržet, pokud ztratí rovnováhu. Měření chůze je pod dohledem terapeuta, který může v případě potřeby zasáhnout. Tato a podobná měření jsou v našem oddělení prováděna již nějakou dobu a nedošlo k žádným incidentům pádů pacientů. S těmito opatřeními je riziko pádu extrémně nízké, a proto není nutné pojištění.

Přeloženo pomocí DeepL.com (bezplatná verze) Všechna získaná data budou pseudonymizována (seznam kódů je uložen elektronicky s omezeným přístupem pouze pro studijní personál) a uložena na zabezpečených nemocničních serverech s přístupem pouze pro studijní personál. Proběhne výměna pseudonymizovaných dat mezi studijními týmy ze Salcburku a Norimberku. Data budou zpracována a uložena v souladu s předpisy GDPR.

Etika Studie bude v souladu s Helsinskou deklarací a bude navržena podle standardů správné klinické praxe. Schválení studijního protokolu / ICF bude získáno od etické komise spolkové země Salcbursko. Poté budou studijní dokumenty také předloženy institucionální revizní radě na PMU v Norimberku (Německo). Účast pacientů je dobrovolná a vyžaduje předchozí písemný informovaný souhlas. Před podpisem souhlasu bude každý pacient osobně informován o cílech studie, postupech, potenciálních rizicích a přínosech a správě dat. Pacienti mohou kdykoli odvolat souhlas bez jakékoli nevýhody.