Valutazione dei Deficit Funzionali nei Pazienti con Neuropatia Periferica Indotta da Chemioterapia (Assess CIPN)

Background I continui progressi nella diagnosi e nel trattamento del cancro portano a un numero crescente di sopravvissuti al cancro e a un aumento dell'aspettativa di vita (Jemal et al., 2023). Tuttavia, i progressi nella terapia sistemica comportano anche sfide nella gestione degli effetti collaterali. La neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN) è una delle principali complicazioni di diverse terapie antitumorali, in particolare dei taxani e dei sali di platino (Banach et al., 2017). In una meta-analisi di studi che hanno indagato taxani e sali di platino, la prevalenza media della CIPN era > 60% nei primi 3 mesi dopo la cessazione della chemioterapia e circa il 30% dopo 6 mesi (Seretny et al., 2014). I sintomi di solito iniziano durante la chemioterapia con intensità inferiore e tendono ad aumentare se la chemioterapia viene continuata. Di conseguenza, riduzioni della dose e, infine, l'interruzione della chemioterapia sono spesso necessarie per evitare una CIPN di alto grado, che ostacola le attività quotidiane e riduce la qualità della vita (Bhatnagar et al., 2014). Nella maggior parte dei casi, inizialmente viene colpita solo la funzione sensoriale (Kroigard et al., 2014), portando a formicolio simmetrico e ipoestesia delle punte delle dita e/o delle dita dei piedi. Se l'agente causale viene continuato, i sintomi della CIPN potrebbero diffondersi prossimalmente alle dita, alle mani, agli avambracci e/o ai piedi e alle gambe, rispettivamente. In una fase successiva, viene colpita anche la funzione motoria, portando a una perdita di forza e immobilità (Kroigard et al., 2014). Entro il primo anno dopo la chemioterapia, i sintomi potrebbero non risolversi affatto (Pachman et al., 2015) o addirittura intensificarsi (Trivedi et al., 2023). I meccanismi che portano alla CIPN sono complessi, multifattoriali e ancora non completamente compresi. Il tipo di agente chemioterapico, la sua dose e l'intervallo di trattamento hanno tutti dimostrato di influenzare il rischio di CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). La disgregazione dei microtubuli, lo stress ossidativo e il danno mitocondriale, l'alterata attività dei canali ionici, il danno alla guaina mielinica, il danno al DNA, i processi immunologici e la neuroinfiammazione possono svolgere un ruolo chiave (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Sfortunatamente, non esiste ancora un trattamento farmacologico o non farmacologico efficace per la CIPN. Diversi approcci con antidepressivi, antiepilettici, magnesio, calcio, vitamine E e B6, glutammina, glutatione, N-acetil-cisteina, acidi grassi omega-3, acido alfa lipoico, ketamina topica, agopuntura o terapia magnetica non hanno mostrato un sollievo riproducibile e significativo dei sintomi (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Recentemente, il nostro gruppo ha ricevuto finanziamenti dal Fondo per la Promozione della Ricerca dell'Università Medica Paracelsus (PMU FFF) per indagare l'elettroterapia domiciliare utilizzando la stimolazione elettrica nervosa transcutanea (TENS) o la stimolazione muscolare esterna ad alto tono (HTEMS) come nuova strategia per migliorare i sintomi della CIPN (Schaffler-Schaden et al., 2020). Questo studio clinico randomizzato ha dimostrato una significativa riduzione dei sintomi sensoriali e motori dopo otto settimane di elettroterapia domiciliare in entrambi i bracci, misurata con il questionario EORTC QLQ-CIPN20 e il grado di CIPN secondo CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Inoltre, nell'analisi secondaria dei dati di questo studio (in revisione su Frontiers of Neurology), abbiamo osservato che TENS e HTEMS migliorano i sintomi della CIPN in modo diverso. Mentre la TENS era efficace nel diminuire le sensazioni di dolore bruciante, l'HTEMS era in grado di ridurre l'intorpidimento e il formicolio dei piedi e/o delle mani.

Tuttavia, i nostri dati che indicavano il successo del trattamento si basano sulle valutazioni soggettive dei pazienti tramite questionari specifici (ad es. EORTC QLQ CIPN 20 o C-30). Queste valutazioni sono tutte ben validate e affidabili, ma non possono catturare oggettivamente le limitazioni nella vita quotidiana dovute alla CIPN (Park et al, 2019). Per valutare oggettivamente se un intervento migliora la vita quotidiana dei pazienti, sono necessarie valutazioni aggiuntive. Nel presente studio, sarà sviluppata e validata una nuova batteria di test utilizzando compiti funzionali in una coorte di pazienti con CIPN e controlli sani abbinati. Una volta stabilita questa batteria di test, è previsto uno studio prospettico, interventistico multicentrico per esaminare gli effetti dell'elettroterapia.

Pertanto, ipotizziamo che (1) Nei pazienti con CIPN, i risultati dei compiti funzionali siano correlati agli esiti dei questionari EORTC-QLQ-CIPN20 ed EORTC-QLQ-C30.

(2) La prestazione dei pazienti con CIPN nei compiti funzionali sarà inferiore rispetto ai controlli sani.

Materiali e Metodi La prestazione in compiti funzionali selezionati e le menomazioni funzionali valutate soggettivamente (questionari EORTC-QLQ-CIPN20 e C30), saranno valutate in pazienti sottoposti a chemioterapia non appena insorgono sintomi specifici della CIPN e in controlli sani abbinati. In un sottogruppo dei controlli sani, misureremo i compiti funzionali due volte per valutare l'affidabilità test-retest.

La durata totale dello studio sarà di circa 1 anno. Soggetti Criteri di inclusione per pazienti con CIPN

- Pazienti di sesso maschile e femminile con CIPN di grado ≥ 2, secondo i Criteri di Terminologia Comune per Eventi Avversi per neuropatia periferica sensoriale o motoria (CTCAE) versione 5

- Età ≥ 18

- Chemioterapia induttrice di neuropatia in corso o completata

- Capacità di stare in piedi e camminare

- Capacità di compilare un questionario Criteri di inclusione per controlli sani

- Adulti di sesso maschile e femminile (età ≥ 18)

- Capacità di stare in piedi e camminare

- Capacità di compilare un questionario Criteri di esclusione

- Neuropatia periferica clinicamente manifesta preesistente prima dell'inizio della chemioterapia (es. causata da radioterapia o plessopatia maligna, radicolopatia lombare o cervicale, sindrome del tunnel carpale, carenza di B12, AIDS, gammopatia monoclonale, diabete, avvelenamento da metalli pesanti amiloidosi, sifilide, ipertiroidismo o ipotiroidismo, neuropatia ereditaria, ecc.)

- Lesioni/malattie acute o croniche del sistema muscolo-scheletrico che influenzano i test funzionali

- Malattie cardiovascolari acute o croniche che influenzano i test funzionali

- Malattia neurologica che influenzano i test funzionali (per controlli sani)

- Malattia neurologica diversa dalla CIPN che influenzano i test funzionali (per pazienti con CIPN) Reclutamento PMU Salisburgo I pazienti con CIPN saranno reclutati e sottoposti a screening per l'idoneità presso il Dipartimento di Medicina Interna III dell'Università Medica Paracelsus Salisburgo. Un'attenta revisione dei criteri di inclusione ed esclusione, l'informazione del paziente e l'arruolamento allo studio saranno effettuati presso l'Istituto di Medicina Fisica e Riabilitazione Generale dell'Università Medica Paracelsus Salisburgo. I controlli sani abbinati saranno reclutati tra i dipendenti dell'Ospedale Universitario di Salisburgo e dell'Università Medica Paracelsus Salisburgo (eccetto i dipendenti dell'Istituto di Medicina Fisica). La revisione dei criteri di inclusione ed esclusione, l'informazione del partecipante e l'arruolamento allo studio saranno effettuati presso l'Istituto di Medicina Fisica e Riabilitazione Generale dell'Università Medica Paracelsus Salisburgo.

PMU Norimberga I pazienti con CIPN saranno reclutati e sottoposti a screening per l'idoneità da medici e personale di studio dell'Istituto di Farmacologia Clinica, Università Medica Paracelsus Norimberga. I partecipanti includeranno pazienti che ricevono chemioterapia con taxani o agenti a base di platino presso la Clinica di Oncologia Ginecologica (Prof. Dr. C. Brucker), Clinica di Pneumologia (Dr. M. Horneber), Clinica di Gastroenterologia (Prof. Dr. M. Dechêne) e Clinica di Oncologia (Prof. Dr. S. Knop). Un'attenta revisione dei criteri di inclusione ed esclusione, l'informazione del paziente e l'arruolamento allo studio saranno forniti dalla Farmacologia Clinica. Le misurazioni possono essere eseguite presso i locali dell'Istituto di Farmacologia Clinica nel campus. I controlli sani abbinati saranno reclutati tra i dipendenti dell'Università Medica Paracelsus e del Klinikum Norimberga.

Abbinamento I controlli sani saranno abbinati ai pazienti con CIPN secondo le seguenti variabili: sesso, età, massa corporea, altezza, BMI, livello di attività pre-malattia.

Misurazioni Dopo l'inclusione, i pazienti con CIPN e i controlli sani abbinati completeranno i questionari EORTC-QLQ-CIPN20 ed EORTC-QLQ-C30, la classificazione CIPN CTCAE così come i test funzionali presso l'Istituto di Medicina Fisica e Riabilitazione Generale della PMU Salisburgo o l'Istituto di Farmacologia Clinica a Norimberga, rispettivamente (figura 1). Le misurazioni stesse richiederanno circa 90 minuti. Un sottocampione di n=15 soggetti dei controlli sani abbinati eseguirà le misurazioni funzionali due volte per determinare l'affidabilità test-retest.

Questionari L'uso del questionario CTCAE è uno strumento standardizzato e validato per rilevare la CIPN in una fase precoce (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). La combinazione con il questionario EORTC QLQ-CIPN20 è il modo migliore per determinare la gravità clinica dei sintomi (Cavaletti et al., 2010). Questo questionario valuta le menomazioni dovute alla CIPN nelle categorie funzione sensoriale, funzione motoria e funzione autonomica, è ben standardizzato, oggettivo, valido e affidabile (Cavaletti et al., 2013). Il questionario EORTC QLQ-C30 è progettato per pazienti oncologici e incorpora principalmente cinque scale funzionali (fisica, ruolo, cognitiva, emotiva e sociale), tre scale di sintomi (affaticamento, dolore e nausea e vomito) e uno stato di salute globale. Questo questionario si è dimostrato valido e affidabile (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Valutazioni funzionali Le misurazioni funzionali contengono misurazioni dell'andatura e dell'equilibrio, forza di presa manuale, la batteria di test delle prestazioni fisiche brevi e il test dei nove pioli interi. Per misurare le prestazioni dell'andatura e dell'equilibrio, i pazienti indossano solette a pressione (con 240 sensori di pressione per ogni piede; solette a pressione Medilogic, Velamed/ Noraxon, Colonia, Germania). L'equilibrio sarà misurato mentre i pazienti sono in posizione eretta su una superficie piana e su un tappetino da ginnastica per 30 secondi. In tal modo, viene misurato il movimento del centro di pressione (COP). Per l'analisi dell'andatura, i pazienti percorrono una distanza di 5,5 m (distanza di tre tappetini da ginnastica in fila) su una superficie piana e su tappetini da ginnastica con velocità autoselezionata. I parametri di esito sono lunghezze del passo, velocità dell'andatura, distribuzione della pressione e movimento del COP. L'affidabilità della configurazione di misurazione utilizzata è stata confermata (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Per testare la destrezza delle dita, i pazienti eseguiranno il test dei nove pioli interi dove nove piccoli bastoncini devono essere inseriti in buchi e estratti di nuovo nel tempo. Questa valutazione è utilizzata per la quantificazione delle funzioni dell'arto superiore compromesse causate da vari disturbi (es. disturbi neurologici come sclerosi multipla, post-ictus o polineuropatia, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). La forza di presa manuale è misurata premendo un dinamometro portatile al massimo. Questo metodo è uno strumento valido per valutare la forza muscolare degli arti superiori in soggetti sani e in varie condizioni cliniche (Bobos et al., 2020) e si correla con la gravità dei sintomi della CIPN (Pattanshetty et al., 2020). La batteria di test delle prestazioni fisiche brevi include un test di equilibrio (stare in varie posizioni per 10 secondi), un test di cammino cronometrato di 4 metri e un test di alzata dalla sedia cronometrato.

I seguenti dati personali saranno inoltre ottenuti: Età, sesso, peso, altezza, fumo, consumo di alcol, (ex) professione, attività fisica precedente e attuale, stato ECOG attuale e farmaci.

Statistiche La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando SPSS (IBM statistics) per correlazioni di Pearson. Assumendo una potenza del 90% e una correlazione moderata di 0,5 (d di Cohan) nonché un livello alfa del 95%, sono necessari n = 37 pazienti. Pertanto, pianifichiamo di reclutare n=20 pazienti con CIPN a Salisburgo e n= 20 pazienti con CIPN a Norimberga e lo stesso numero di controlli sani abbinati (20 in ciascuna località). Le analisi saranno elaborate in un piano di analisi statistica prescritto. La distribuzione normale dei dati sarà verificata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le differenze di gruppo saranno analizzate utilizzando t-test per campioni indipendenti. L'analisi di correlazione sarà effettuata da una correlazione di persona o procedure non parametriche equivalenti. I controlli per la linearità (che è attesa riguardo alle variabili) saranno fatti otticamente tracciando i valori in un grafico a dispersione. Se necessario, trasformeremo i dati o useremo un modello di correlazione di Spearman. La trasformazione z è anche usata per confrontare la prestazione dei partecipanti all'interno dei singoli test funzionali e per poter eseguire analisi fattoriali.

Inoltre, ogni variabile funzionale individuale sarà esaminata per differenze di gruppo tra soggetti con CIPN e sani. A questo scopo, verranno utilizzati T-test per campioni indipendenti per distribuzioni normali, altrimenti verranno utilizzati metodi non parametrici adeguati. Per misurare differenze di gruppo significative, per una potenza di 0,80, una dimensione dell'effetto d=0,6 e un livello alfa del 5%, sono necessari n= 37 individui per gruppo (calcolato in G*Power).

Questo confronto trasversale è di natura esplorativa e quindi non è possibile determinare endpoint primari e secondari a priori.

Randomizzazione e Cieco La randomizzazione in gruppi che ricevono test aggiuntivi o meno non sarà eseguita a causa del design esplorativo di questo studio. Il cieco dei pazienti non è possibile, ma agli investigatori che eseguono il test funzionale non saranno fornite informazioni sulla medicazione, risultati dei test dai questionari o diagnosi. L'inclusione di un gruppo di controllo aiuterà a valutare l'entità dei deficit. Risultati attesi e Benefici I risultati di questo studio pilota informeranno la misurazione oggettiva delle limitazioni funzionali dovute alla CIPN e possono integrare le valutazioni soggettive degli esiti riportati dai pazienti. Pertanto, l'effetto degli interventi sulle funzioni della vita quotidiana può essere valutato in modo più dettagliato. Il nostro gruppo sta pianificando uno studio multicentrico per indagare l'efficacia dell'elettroterapia per il trattamento sintomatico della CIPN. Adeguatamente potenziato, lo studio indagherà le aree operative (es. riduzione del dolore vs mitigazione del formicolio e intorpidimento) di entrambi gli interventi elettrici, esiti attraverso diversi agenti antitumorali e ragioni per la risposta o non risposta all'elettroterapia. Utilizzando le valutazioni funzionali testate in questo presente studio pilota, possiamo indagare come i miglioramenti nei punteggi CTCAE ed EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 si traducono in prestazioni funzionali nella vita quotidiana.

Sicurezza del Paziente e Gestione dei Dati In questo studio di confronto trasversale il rischio di potenziali danni per pazienti e partecipanti sani è molto piccolo. I test funzionali saranno supervisionati da terapisti esperti e non pongono alcun grande sforzo sui sistemi cardiovascolare o muscolo-scheletrico. Tutti i test, che sono anche eseguiti su pazienti nella pratica clinica di routine, saranno eseguiti in un Ospedale Universitario a Salisburgo o Norimberga e l'assistenza medica è disponibile sul posto se necessario. Tuttavia, possono verificarsi sintomi come stanchezza temporanea o indolenzimento muscolare.

Le misurazioni dell'equilibrio sono eseguite tra due travi di supporto, che i pazienti possono afferrare se perdono l'equilibrio. Le misurazioni dell'andatura sono supervisionate da un terapista che può intervenire se necessario. Queste e simili misurazioni sono state eseguite nel nostro dipartimento da qualche tempo, e non ci sono stati incidenti di pazienti che cadono. Con queste precauzioni in atto, il rischio di caduta è estremamente basso, e quindi l'assicurazione non è necessaria.

Tradotto con DeepL.com (versione gratuita) Tutti i dati ottenuti saranno pseudonimizzati (l'elenco di codifica è memorizzato elettronicamente con accesso limitato al personale di studio, solo) e memorizzati su server ospedalieri sicuri con accesso solo per personale di studio. Avverrà uno scambio di dati pseudonimizzati tra i team di studio di Salisburgo e Norimberga. I dati saranno elaborati e memorizzati in conformità con le normative GDPR.

Etica Lo studio rispetterà la Dichiarazione di Helsinki e sarà progettato secondo gli standard della buona pratica clinica. L'approvazione del protocollo di studio / ICF sarà ottenuta dal comitato etico dello stato di Salisburgo. Quindi, i documenti dello studio saranno anche sottoposti al comitato di revisione istituzionale presso la PMU a Norimberga (Germania). La partecipazione del paziente è volontaria e richiede il previo consenso informato scritto. Prima di firmare il modulo di consenso, ogni paziente sarà personalmente informato sugli obiettivi dello studio, le procedure, i potenziali rischi e benefici e la gestione dei dati. I pazienti possono ritirare il consenso in qualsiasi momento senza alcuno svantaggio.