Utvärdering av funktionsnedsättningar hos patienter med kemoterapiinducerad perifer neuropati (Assess CIPN)

Bakgrund Kontinuerliga framsteg inom diagnostik och behandling av cancer leder till ett ökande antal canceröverlevare och till ökad förväntad livslängd (Jemal et al., 2023). Men framstegen inom systemisk terapi medför också utmaningar i hanteringen av biverkningar. Kemoterapi-inducerad perifer neuropati (CIPN) är en stor komplikation av flera antikancerbehandlingar, särskilt av taxaner och platinasalter (Banach et al., 2017). I en metaanalys av studier som undersökte taxaner och platinasalter var den genomsnittliga prevalensen av CIPN > 60 % under de första 3 månaderna efter avslutad kemoterapi och cirka 30 % efter 6 månader (Seretny et al., 2014). Symtomen börjar vanligtvis under kemoterapin med lägre intensitet och tenderar att öka om kemoterapin fortsätter. Som ett resultat är dosreduktioner och i slutändan avbrott av kemoterapin ofta nödvändiga för att undvika hög grad av CIPN, vilket hindrar dagliga aktiviteter och minskar livskvaliteten (Bhatnagar et al., 2014). I de flesta fall påverkas initialt endast sensorisk funktion (Kroigard et al., 2014), vilket leder till symmetrisk stickningar och hypestesi i fingertoppar och/eller tår. Om den orsakande substansen fortsätts kan CIPN-symtomen sprida sig proximalt till fingrar, händer, underarmar och/eller fötter och ben. I ett senare skede påverkas även motorisk funktion, vilket leder till förlust av styrka och orörlighet (Kroigard et al., 2014). Inom det första året efter kemoterapi kan symtomen inte försvinna alls (Pachman et al., 2015) eller till och med intensifieras (Trivedi et al., 2023). Mekanismerna som leder till CIPN är komplexa, multifaktoriella och fortfarande inte helt förstådda. Typen av kemoterapeutiskt läkemedel, dess dos och behandlingsintervall har alla visats påverka risken för CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Mikrotubulstörning, oxidativ stress och mitokondriell skada, förändrad jonkanalaktivitet, myelinskidskada, DNA-skada, immunologiska processer och neuroinflammation kan spela en nyckelroll (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Tyvärr finns det fortfarande ingen effektiv farmakologisk eller icke-farmakologisk behandling av CIPN tillgänglig. Flera tillvägagångssätt med antidepressiva, antiepileptika, magnesium, kalcium, vitaminer E och B6, glutamin, glutathion, N-acetylcystein, omega-3-fettsyror, alfa-liponsyra, topikal ketamin, akupunktur eller magnetfältsterapi har inte visat reproducerbar och signifikant lindring av symtomen (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Nyligen fick vår grupp finansiering från Paracelsus Medical University's Research Promotion Fund (PMU FFF) för att undersöka hemmabaserad elektroterapi med antingen transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) eller högtonextern muskelstimulering (HTEMS) som en ny strategi för att förbättra CIPN-symtom (Schaffler-Schaden et al., 2020). Denna randomiserade kliniska prövning visade en signifikant minskning av sensoriska och motoriska symtom efter åtta veckor av hemmabaserad elektroterapi i båda armarna, mätt med EORTC QLQ-CIPN20-frågeformuläret och graden av CIPN enligt CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Vidare observerade vi i sekundärdatanalys av denna studie (under granskning i Frontiers of Neurology) att TENS och HTEMS förbättrar CIPN-symtom på olika sätt. Medan TENS var effektivt för att minska brännande smärtkänslor, kunde HTEMS minska domningar och stickningar i fötter och/eller händer.

Men våra data som indikerade behandlingsframgång bygger på patienternas subjektiva bedömningar via specifika frågeformulär (t.ex. EORTC QLQ CIPN 20 eller C-30). Dessa bedömningar är alla väl validerade och pålitliga, men kan inte objektivt fånga begränsningarna i vardagslivet på grund av CIPN (Park et al, 2019). För att objektivt bedöma om en intervention förbättrar patienternas vardagsliv behövs ytterligare bedömningar. I denna studie kommer ett nytt testbatteri med funktionella uppgifter att utvecklas och valideras mot en kohort av CIPN-patienter och matchade friska kontroller. När detta testbatteri har etablerats planeras en prospektiv, interventionsbaserad multicenterstudie för att undersöka effekterna av elektroterapi.

Härmed hypoteserar vi att (1) I CIPN-patienter korrelerar resultaten av de funktionella uppgifterna med utfallen från EORTC-QLQ-CIPN20- och EORTC-QLQ-C30-frågeformulären.

(2) Prestationen av CIPN-patienter i de funktionella uppgifterna kommer att vara lägre jämfört med friska kontroller.

Material och Metoder Prestation i utvalda funktionella uppgifter och subjektivt bedömda funktionshinder (EORTC-QLQ-CIPN20- och C30-frågeformulär), kommer att bedömas hos patienter som genomgår kemoterapi så snart CIPN-specifika symtom uppstår och hos friska matchade kontroller. I en undergrupp av de friska kontrollerna kommer vi att mäta de funktionella uppgifterna två gånger för att bedöma test-retest-pålitligheten.

Studiens totala varaktighet kommer att vara cirka 1 år. Deltagare Inklusionskriterier för CIPN-patienter

- Manliga och kvinnliga patienter med CIPN grad ≥ 2, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events för perifer sensorisk eller motorisk neuropati (CTCAE) version 5

- Ålder ≥ 18

- Pågående eller avslutad neuropati-inducerande kemoterapi

- Förmåga att stå och gå

- Förmåga att fylla i ett frågeformulär Inklusionskriterier för friska kontroller

- Manliga och kvinnliga vuxna (ålder ≥ 18)

- Förmåga att stå och gå

- Förmåga att fylla i ett frågeformulär Exklusionskriterier

- Tidigare kliniskt manifesterad perifer neuropati före start av kemoterapi (t.ex. orsakad av strålning eller malign plexopati, lumbal eller cervikal radikulopati, karpaltunnelsyndrom, B12-brist, AIDS, monoklonal gammopati, diabetes, tungmetallförgiftning, amyloidos, syfilis, hyper- eller hypotyreos, ärftlig neuropati, etc.)

- Akuta eller kroniska skador/sjukdomar i rörelseapparaten som påverkar funktionstester

- Akuta eller kroniska hjärt-kärlsjukdomar som påverkar funktionstester

- Neurologisk sjukdom som påverkar funktionstester (för friska kontroller)

- Neurologisk sjukdom annan än CIPN som påverkar funktionstester (för CIPN-patienter) Rekrytering PMU Salzburg CIPN-patienter kommer att rekryteras och screenas för behörighet vid Institutionen för internmedicin III vid Paracelsus Medical University Salzburg. Noggrann granskning av inklusions- och exklusionskriterier, patientinformation och studieinskrivning kommer att göras vid Institutionen för fysisk medicin och allmän rehabilitering vid Paracelsus Medical University Salzburg. Friska matchade kontroller kommer att rekryteras bland anställda vid Universitetssjukhuset Salzburg och Paracelsus Medical University Salzburg (förutom anställda vid Institutionen för fysisk medicin). Granskning av inklusions- och exklusionskriterier, deltagarinformation och studieinskrivning kommer att göras vid Institutionen för fysisk medicin och allmän rehabilitering vid Paracelsus Medical University Salzburg.

PMU Nürnberg CIPN-patienter kommer att rekryteras och screenas för behörighet av läkare och studiefersonal vid Institutionen för klinisk farmakologi, Paracelsus Medical University Nürnberg. Deltagare kommer att inkludera patienter som får kemoterapi med taxaner eller platinaagenter vid Kliniken för gynekologisk onkologi (Prof. Dr. C. Brucker), Kliniken för pneumologi (Dr. M. Horneber), Kliniken för gastroenterologi (Prof. Dr. M. Dechêne) och Kliniken för onkologi (Prof. Dr. S. Knop). En noggrann granskning av inklusions- och exklusionskriterier, patientinformation och studieinskrivning kommer att tillhandahållas av Klinisk farmakologi. Mätningar kan utföras i lokalerna vid Institutionen för klinisk farmakologi på campus. Friska matchade kontroller kommer att rekryteras bland anställda vid Paracelsus Medical University och Klinikum Nürnberg.

Matchning Friska kontroller kommer att matchas mot CIPN-patienter enligt följande variabler: kön, ålder, kroppsvikt, längd, BMI, aktivitetsnivå före sjukdom.

Mätningar Efter inklusion kommer CIPN-patienter och matchade friska kontroller att fylla i EORTC-QLQ-CIPN20- och EORTC-QLQ-C30-frågeformulären, CIPN CTCAE-graderingen samt de funktionella testerna vid Institutionen för fysisk medicin och allmän rehabilitering vid PMU Salzburg eller Institutionen för klinisk farmakologi i Nürnberg (figur 1). Mätningarna i sig kommer att ta cirka 90 minuter. Ett urval av n=15 deltagare av de matchade friska kontrollerna kommer att utföra de funktionella mätningarna två gånger för att bestämma test-retest-pålitligheten.

Frågeformulär Användningen av CTCAE-frågeformuläret är ett standardiserat och validerat verktyg för att upptäcka CIPN i ett tidigt skede (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Kombinationen med EORTC QLQ-CIPN20-frågeformuläret är det bästa sättet att bestämma den kliniska svårighetsgraden av symtomen (Cavaletti et al., 2010). Detta frågeformulär bedömer funktionshinder på grund av CIPN inom kategorierna sensorisk funktion, motorisk funktion och autonom funktion, är väl standardiserat, objektivt, validerat och pålitligt (Cavaletti et al., 2013). EORTC QLQ-C30-frågeformuläret är designat för cancerpatienter och innehåller främst fem funktionella skalor (fysisk, roll, kognitiv, emotionell och social), tre symtomskalor (trötthet, smärta och illamående/kräkningar) och en global hälsostatus. Detta frågeformulär har visat sig vara validerat och pålitligt (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Funktionella bedömningar Funktionella mätningar inkluderar gång- och balansmätningar, handgreppsstyrka, det korta fysiska prestationstestbatteriet och nio-hålspetestet. För att mäta gång- och balansprestation bär patienter tryckinlägg (med 240 trycksensorer för varje fot; Medilogic tryckinlägg, Velamed/Noraxon, Köln, Tyskland). Balans kommer att mätas medan patienterna står på en plan yta och på en gymnastikmatta i 30 sekunder. Därvid mäts rörelsen av tryckcentrum (COP). För gånganalysen går patienter en sträcka på 5,5 m (längden av tre gymnastikmattor i rad) på en plan yta och på gymnastikmattor med självvald hastighet. Resultatparametrar är steplängder, gånghastighet, tryckfördelning och COP-rörelse. Pålitligheten hos den använda mätuppställningen har bekräftats (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). För att testa fingerfärdighet kommer patienter att utföra nio-hålspetestet där nio små pinnar måste sättas in i hål och dras ut igen över tid. Denna bedömning används för kvantifiering av nedsatt övre extremitetsfunktion orsakad av olika sjukdomar (t.ex. neurologiska sjukdomar som multipel skleros, post-stroke eller polyneuropati, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Handgreppsstyrka mäts genom att trycka en handhållen dynamometer till maximum. Denna metod är ett validerat verktyg för att utvärdera muskelstyrka i övre extremiteter hos friska individer och i olika kliniska tillstånd (Bobos et al., 2020) och korrelerar med CIPN-symtomens svårighetsgrad (Pattanshetty et al., 2020). Det korta fysiska prestationstestbatteriet inkluderar ett balanstest (stående i olika positioner i 10 sekunder), ett tidsbestämt 4-meters gångtest och ett tidsbestämt stoluppstigningstest.

Följande personuppgifter kommer dessutom att inhämtas: Ålder, kön, vikt, längd, rökning, alkoholkonsumtion, (tidigare) yrke, tidigare och nuvarande fysisk aktivitet, nuvarande ECOG-status och medicinering.

Statistik Stickprovsstorlek beräknades med SPSS (IBM statistics) för Pearson-korrelationer. Genom att anta en styrka på 90 % och en måttlig korrelation på 0,5 (Cohan's d) samt en alfahastighet på 95 % behövs n = 37 patienter. Därför planerar vi att rekrytera n=20 CIPN-patienter i Salzburg och n=20 CIPN-patienter i Nürnberg och samma antal friska matchade kontroller (20 på varje plats). Analyser kommer att utarbetas i en föreskriven statistisk analysplan. Normal distribution av data kommer att kontrolleras med Shapiro-Wilk-testet. Gruppskillnader kommer att analyseras med t-tester för oberoende stickprov. Korrelationsanalys kommer att göras med Pearson-korrelation eller motsvarande icke-parametriska procedurer. Kontroller för linearitet (vilket förväntas för variablerna) kommer att göras visuellt genom att plotta värdena i ett spridningsdiagram. Om nödvändigt kommer vi att transformera data eller använda en Spearman-korrelationsmodell. Z-transformering används också för att jämföra deltagarnas prestation inom de individuella funktionella testerna och för att kunna utföra faktoranalyser.

Dessutom kommer varje individuell funktionell variabel att undersökas för gruppskillnader mellan CIPN och friska individer. För detta ändamål kommer T-tester för oberoende stickprov att användas för normalfördelningar, annars kommer adekvata icke-parametriska metoder att användas. För att mäta signifikanta gruppskillnader, för en styrka på 0,80, en effektstorlek d=0,6 och en alfahastighet på 5 %, behövs n=37 individer per grupp (beräknat i G*Power).

Denna tvärsnittsstudie är av explorativ karaktär och det är därför inte möjligt att bestämma primära och sekundära slutpunkter a priori.

Randomisering och blindning Randomisering i grupper som får ytterligare tester eller inte kommer inte att utföras på grund av denna studies explorativa design. Blindning av patienter är inte möjligt, men utredare som utför de funktionella testerna kommer inte att få information om medicinering, testresultat från frågeformulär eller diagnoser. Inkluderingen av en kontrollgrupp kommer att hjälpa till att bedöma omfattningen av bristerna. Förväntade resultat och fördelar Resultat från denna pilotstudie kommer att informera om objektiv mätning av funktionsbegränsningar på grund av CIPN och kan komplettera subjektiva bedömningar av patientrapporterade utfall. Således kan effekten av interventioner på vardagslivsfunktioner utvärderas mer detaljerat. Vår grupp planerar en multicenterstudie för att undersöka effektiviteten av elektroterapi för symtomatisk behandling av CIPN. Tillräckligt kraftfull kommer studien att undersöka verkningsområden (t.ex. smärtreduktion vs lindring av stickningar och domningar) för båda elektriska interventionerna, utfall över olika antikancerläkemedel och orsaker till svar eller icke-svar på elektroterapi. Genom att använda de funktionella bedömningarna testade i denna pilotstudie kan vi undersöka hur förbättringar i CTCAE- och EORTC-QLQ-CIPN20/C30-poäng översätts till funktionell prestation i vardagslivet.

Patientsäkerhet och datahantering I denna tvärsnittsstudie är risken för potentiella skador för patienter och friska deltagare mycket liten. De funktionella testerna kommer att övervakas av erfarna terapeuter och utgör ingen stor belastning för hjärt-kärlsystemet eller rörelseapparaten. Alla tester, som också utförs på patienter i rutinmässig klinisk praxis, kommer att utföras på ett universitetssjukhus i Salzburg eller Nürnberg och medicinsk vård finns på plats vid behov. Men symtom som tillfällig utmattning eller muskelvärk kan uppstå.

Balansmätningarna utförs mellan två stödbalkar, som patienter kan hålla i om de tappar balansen. Gångmätningarna övervakas av en terapeut som kan ingripa vid behov. Dessa och liknande mätningar har utförts på vår avdelning under en tid nu, och det har inte förekommit några incidenter där patienter har fallit. Med dessa försiktighetsåtgärder är risken för fall extremt låg, och försäkring är därför inte nödvändig.

Översatt med DeepL.com (gratisversion) All insamlad data kommer att pseudonymiseras (kodningslistan lagras elektroniskt med begränsad åtkomst för studiefersonal endast) och lagras på säkra sjukhusservrar med åtkomst för studiefersonal endast. Ett utbyte av pseudonymiserad data mellan studiegrupperna från Salzburg och Nürnberg kommer att ske. Data kommer att behandlas och lagras i enlighet med GDPR-förordningarna.

Etik Studien kommer att följa Helsingforsdeklarationen och kommer att designas enligt god klinisk praxis. Godkännande av studieprotokollet/ICF kommer att inhämtas från etiknämnden i delstaten Salzburg. Därefter kommer studiedokument också att skickas till den institutionella granskningsnämnden vid PMU i Nürnberg (Tyskland). Patientdeltagande är frivilligt och kräver skriftligt informerat samtycke i förväg. Innan underskrift av samtyckesformuläret kommer varje patient att informeras personligen om studiemål, procedurer, potentiella risker och fördelar, och datahantering. Patienter kan när som helst dra tillbaka sitt samtycke utan någon nackdel.