Vurdering af funktionelle nedsættelser hos patienter med kemoterapi-induceret perifer neuropati (Assess CIPN)

Baggrund Kontinuerlige fremskridt inden for diagnostik og behandling af kræft fører til stigende antal kræftoverlevere og til øget forventet levetid (Jemal et al., 2023). Imidlertid medfører fremskridtene i systemisk terapi også udfordringer i håndteringen af bivirkninger. Kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) er en større komplikation ved flere antikræftbehandlinger, især ved taxaner og platinasalte (Banach et al., 2017). I en metaanalyse af undersøgelser af taxaner og platinasalte var den gennemsnitlige prævalens af CIPN > 60% i de første 3 måneder efter ophør af kemoterapi og omkring 30% efter 6 måneder (Seretny et al., 2014). Symptomerne begynder normalt under kemoterapi med en lavere intensitet og har tendens til at øges, hvis kemoterapien fortsættes. Som følge heraf er dosisreduktioner og i sidste ende afbrydelse af kemoterapi ofte nødvendige for at undgå højgradig CIPN, som hæmmer daglige aktiviteter og reducerer livskvaliteten (Bhatnagar et al., 2014). I de fleste tilfælde er kun den sensoriske funktion i første omgang påvirket (Kroigard et al., 2014), hvilket fører til symmetrisk prikken og følelsesløshed i fingerspidser og/eller tæer. Hvis den årsagende substans fortsættes, kan CIPN-symptomerne sprede sig proximalt til fingre, hænder, underarme og/eller fødder og ben. På et senere tidspunkt påvirkes også den motoriske funktion, hvilket fører til tab af styrke og ubevægelighed (Kroigard et al., 2014). Inden for det første år efter kemoterapi kan symptomerne slet ikke forsvinde (Pachman et al., 2015) eller endda intensiveres (Trivedi et al., 2023). Mekanismerne, der fører til CIPN, er komplekse, multifaktorielle og stadig ikke fuldt forstået. Typen af kemoterapeutisk middel, dets dosis og behandlingsinterval har alle vist sig at påvirke risikoen for CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Mikrotubuledisruption, oxidativ stress og mitokondrieskade, ændret ionkanalaktivitet, myelinskadeskade, DNA-skade, immunologiske processer og neuroinflammation kan spille en nøglerolle (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Desværre er der stadig ingen effektiv farmakologisk eller ikke-farmakologisk behandling af CIPN tilgængelig. Adskillige tilgange med antidepressiva, antiepileptika, magnesium, calcium, vitaminer E og B6, glutamin, glutathion, N-acetyl-cystein, omega-3-fedtsyrer, alfa-liponsyre, topisk ketamin, akupunktur eller magnetfeltterapi har ikke vist reproducerbar og signifikant lindring af symptomer (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

For nylig blev vores gruppe finansieret af Paracelsus Medical Universitys Research Promotion Fund (PMU FFF) til at undersøge hjemmebaseret elektroterapi ved brug af enten transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) eller højtons ekstern muskelstimulering (HTEMS) som en ny strategi til at forbedre CIPN-symptomer (Schaffler-Schaden et al., 2020). Denne randomiserede kliniske undersøgelse viste en signifikant reduktion i sensoriske og motoriske symptomer efter otte ugers hjemmebaseret elektroterapi i begge arme, målt med EORTC QLQ-CIPN20-spørgeskemaet og graden af CIPN ifølge CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Desuden observerede vi i sekundær dataanalyse af denne undersøgelse (under gennemgang i Frontiers of Neurology), at TENS og HTEMS forbedrer CIPN-symptomer forskelligt. Mens TENS var effektiv til at reducere brændende smertefornemmelser, var HTEMS i stand til at reducere følelsesløshed og prikken i fødder og/eller hænder.

Imidlertid er vores data, der indikerede behandlingssucces, afhængige af patienternes subjektive vurderinger via specifikke spørgeskemaer (f.eks. EORTC QLQ CIPN 20 eller C-30). Disse vurderinger er alle velvaliderede og pålidelige, men kan ikke objektivt fange begrænsningerne i hverdagen på grund af CIPN (Park et al, 2019). For at vurdere objektivt, om en intervention forbedrer patienternes hverdag, er yderligere vurderinger nødvendige. I den nuværende undersøgelse vil en ny testbatteri ved brug af funktionelle opgaver udvikles og valideres i en kohorte af CIPN-patienter og matchede sunde kontroller. Når denne testbatteri er etableret, planlægges en prospektiv, interventionel multicenterundersøgelse for at undersøge virkningerne af elektroterapi.

Heri formoder vi, at (1) I CIPN-patienter korrelerer resultaterne af de funktionelle opgaver med resultaterne af EORTC-QLQ-CIPN20- og EORTC-QLQ-C30-spørgeskemaerne.

(2) Præstationen af CIPN-patienter i de funktionelle opgaver vil være lavere sammenlignet med sunde kontroller.

Materiale og metoder Præstation i udvalgte funktionelle opgaver og subjektivt vurderede funktionelle handicap (EORTC-QLQ-CIPN20- og C30-spørgeskemaer) vil blive vurderet hos patienter, der gennemgår kemoterapi, så snart CIPN-specifikke symptomer opstår, og hos sunde matchede kontroller. I en undergruppe af de sunde kontroller vil vi måle de funktionelle opgaver to gange for at vurdere test-retest-pålideligheden.

Den samlede varighed af undersøgelsen vil være ca. 1 år. Deltagere Inklusionskriterier for CIPN-patienter

- Mandlige og kvindelige patienter med CIPN grad ≥ 2, ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events for perifer sensorisk eller motorisk neuropati (CTCAE) version 5

- Alder ≥ 18

- Igangværende eller afsluttet neuropati-inducerende kemoterapi

- Evne til at stå og gå

- Evne til at udfylde et spørgeskema Inklusionskriterier for sunde kontroller

- Mandlige og kvindelige voksne (alder ≥ 18)

- Evne til at stå og gå

- Evne til at udfylde et spørgeskema Eksklusionskriterier

- Forudgående klinisk manifesteret perifer neuropati før start af kemoterapi (f.eks. forårsaget af stråling eller malign plexopati, lumbal eller cervical radikulopati, karpaltunnelsyndrom, B12-mangel, AIDS, monoklonal gammopati, diabetes, tungmetalforgiftning amyloidose, syfilis, hyperthyreose eller hypothyreose, arvelig neuropati, etc.)

- Akutte eller kroniske skader/sygdomme i muskuloskeletalsystemet, der påvirker funktionstests

- Akutte eller kroniske kardiovaskulære sygdomme, der påvirker funktionstests

- Neurologisk sygdom, der påvirker funktionstests (for sunde kontroller)

- Neurologisk sygdom andet end CIPN, der påvirker funktionstests (for CIPN-patienter) Rekruttering PMU Salzburg CIPN-patienter vil blive rekrutteret og screenet for egnethed på Medicinsk Afdeling III på Paracelsus Medical University Salzburg. Omhyggelig gennemgang af inklusions- og eksklusionskriterier, patientinformation og studieindskrivning vil blive foretaget på Institut for Fysisk Medicin og generel Rehabilitering på Paracelsus Medical University Salzburg. Sunde matchede kontroller vil blive rekrutteret blandt medarbejdere på Universitetshospitalet Salzburg og Paracelsus Medical University Salzburg (undtagen medarbejdere på Institut for Fysisk Medicin). Gennemgang af inklusions- og eksklusionskriterier, deltagerinformation og studieindskrivning vil blive foretaget på Institut for Fysisk Medicin og generel Rehabilitering på Paracelsus Medical University Salzburg.

PMU Nürnberg CIPN-patienter vil blive rekrutteret og screenet for egnethed af læger og studiemedarbejdere på Institut for Klinisk Farmakologi, Paracelsus Medical University Nürnberg. Deltagere vil inkludere patienter, der modtager kemoterapi med taxaner eller platinmidler på Klinik for Gynækologisk Onkologi (Prof. Dr. C. Brucker), Klinik for Lungemedicin (Dr. M. Horneber), Klinik for Gastroenterologi (Prof. Dr. M. Dechêne) og Klinik for Onkologi (Prof. Dr. S. Knop). En omhyggelig gennemgang af inklusions- og eksklusionskriterier, patientinformation og studieindskrivning vil blive leveret af Klinisk Farmakologi. Målinger kan udføres på Institut for Klinisk Farmakologis lokaler på campus. Sunde matchede kontroller vil blive rekrutteret blandt medarbejdere på Paracelsus Medical University og Klinikum Nürnberg.

Matching Sunde kontroller vil blive matchet til CIPN-patienter i henhold til følgende variabler: køn, alder, kropsmasse, højde, BMI, aktivitetsniveau før sygdom.

Målinger Efter inklusion vil CIPN-patienter og matchede sunde kontroller udfylde EORTC-QLQ-CIPN20- og EORTC-QLQ-C30-spørgeskemaerne, CIPN CTCAE-graderingen samt funktionstests på Institut for Fysisk Medicin og generel Rehabilitering på PMU Salzburg eller Institut for Klinisk Farmakologi i Nürnberg (figur 1). Målingerne selv vil tage ca. 90 minutter. Et undersæt af n=15 deltagere af de matchede sunde kontroller vil udføre de funktionelle målinger to gange for at bestemme test-retest-pålideligheden.

Spørgeskemaer Brugen af CTCAE-spørgeskemaet er et standardiseret og valideret værktøj til at opdage CIPN i et tidligt stadie (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Kombinationen med EORTC QLQ-CIPN20-spørgeskemaet er den bedste måde at bestemme den kliniske sværhedsgrad af symptomerne på (Cavaletti et al., 2010). Dette spørgeskema vurderer handicap på grund af CIPN i kategorierne sensorisk funktion, motorisk funktion og autonom funktion, er velstandardiseret, objektivt, validt og pålideligt (Cavaletti et al., 2013). EORTC QLQ-C30-spørgeskemaet er designet til kræftpatienter og inkluderer primært fem funktionelle skalaer (fysisk, rolle, kognitiv, følelsesmæssig og social), tre symptomskalaer (træthed, smerter og kvalme og opkastning) og en global sundhedsstatus. Dette spørgeskema har vist sig at være validt og pålideligt (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Funktionelle vurderinger Funktionelle målinger indeholder gang- og balancemålinger, håndstyrke, den korte fysiske præstationstestbatteri og nine whole peg test. For at måle gang- og balancepræstation bærer patienter trykindlæg (med 240 tryksensorer for hver fod; Medilogic trykindlæg, Velamed/ Noraxon, Köln, Tyskland). Balance vil blive målt, mens patienter er i stående stilling på en flad overflade og på en gymnastikmåtte i 30 sekunder. Derved måles bevægelsen af trykcentret (COP). Til ganganalysen går patienter en distance på 5,5 m (afstand af tre gymnastikmåtter i række) på en flad overflade og på gymnastikmåtter med selvvalgt hastighed. Resultatparametre er skridtlængder, ganghastighed, trykfordeling og COP-bevægelse. Pålideligheden af det anvendte måleopsætning er blevet bekræftet (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). For at teste fingerfærdighed vil patienter udføre nine whole peg test, hvor ni små pinde skal indsættes i huller og trækkes ud igen over tid. Denne vurdering bruges til kvantificering af nedsatte øvre ekstremitetsfunktioner forårsaget af forskellige lidelser (f.eks. neurologiske lidelser som multipel sklerose, post-stroke eller polyneuropati, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Håndstyrke måles ved at trykke på en håndholdt dynamometer til maksimum. Denne metode er et validt værktøj til at evaluere muskelstyrke i de øvre ekstremiteter hos sunde forsøgspersoner og i forskellige kliniske tilstande (Bobos et al., 2020) og korrelerer med CIPN-symptomernes sværhedsgrad (Pattanshetty et al., 2020). Den korte fysiske præstationstestbatteri inkluderer en balancetest (stående i forskellige positioner i 10 sekunder), en tidsbestemt 4-meter gangtest og en tidsbestemt stolrejsetest.

Følgende personlige data vil yderligere blive indhentet: Alder, køn, vægt, højde, rygning, alkoholforbrug, (tidligere) erhverv, tidligere og nuværende fysisk aktivitet, nuværende ECOG-status og medicin.

Statistik Stikprøvestørrelse blev beregnet ved brug af SPSS (IBM statistics) for Pearson-korrelationer. Ved at antage en styrke på 90% og en moderat korrelation på 0,5 (Cohan´s d) samt et alfainiveau på 95% er n = 37 patienter nødvendige. Derfor planlægger vi at rekruttere n=20 CIPN-patienter i Salzburg og n= 20 CIPN-patienter i Nürnberg og samme antal sunde matchede kontroller (20 på hvert sted). Analyser vil blive udarbejdet i en foreskrevet statistisk analyseplan. Normal fordeling af data vil blive kontrolleret ved brug af Shapiro-Wilk-testen. Gruppeforskelle vil blive analyseret ved brug af t-tests for uafhængige stikprøver. Korrelationsanalyse vil blive udført ved en personkorrelation eller tilsvarende ikke-parametriske procedurer. Kontroller for linearitet (som forventes med hensyn til variablerne) vil blive udført visuelt ved at plotte værdierne i et spredningsdiagram. Hvis nødvendigt vil vi transformere dataene eller bruge en spearman-korrelationsmodel. Z-transformationen bruges også til at sammenligne deltagernes præstation inden for de individuelle funktionstests og for at kunne udføre faktoranalyser.

Derudover vil hver individuel funktionsvariabel blive undersøgt for gruppeforskelle mellem CIPN og sunde forsøgspersoner. Til dette formål vil T-tests for uafhængige stikprøver blive brugt for normale fordelinger, ellers vil adækvate ikke-parametriske metoder blive brugt. For at måle signifikante gruppeforskelle, for en styrke på 0,80, en effektstørrelse d=0,6 og et alfainiveau på 5% er n= 37 personer pr. gruppe nødvendige (beregnet i G*Power).

Dette tværsnitsmæssige sammenligning er af eksplorativ karakter, og det er derfor ikke muligt at bestemme primære og sekundære slutpunkter a priori.

Randomisering og blindering Randomisering i grupper, der modtager yderligere tests eller ej, vil ikke blive udført på grund af denne undersøgelses eksplorative design. Blindering af patienter er ikke mulig, men undersøgere, der udfører funktionstesten, vil ikke få oplysninger om medicin, testresultater fra spørgeskemaer eller diagnoser. Inklusionen af en kontrolgruppe vil hjælpe med at vurdere omfanget af underskuddet. Forventede resultater og fordele Resultaterne af denne pilotundersøgelse vil informere om objektiv måling af funktionelle begrænsninger på grund af CIPN og kan supplere subjektive vurderinger af patientrapporterede resultater. Dermed kan virkningen af interventioner på daglige livsfunktioner evalueres mere detaljeret. Vores gruppe planlægger en multicenterundersøgelse for at undersøge effektiviteten af elektroterapi til symptomatisk behandling af CIPN. Adekvat styrket vil undersøgelsen undersøge operationsområder (f.eks. smertereduktion vs. lindring af prikken og følelsesløshed) for begge elektriske interventioner, resultater på tværs af forskellige antikræftmidler og årsag til respons eller ikke-respons på elektroterapi. Ved at bruge de funktionelle vurderinger testet i denne nuværende pilotundersøgelse kan vi undersøge, hvordan forbedringer i CTCAE- og EORTC-QLQ-CIPN20 / C30-scorer oversættes til funktionel præstation i dagligdagen.

Patientsikkerhed og datastyring I denne tværsnitsmæssige sammenligningsundersøgelse er risikoen for potentiel skade for patienter og sunde deltagere meget lille. De funktionelle tests vil blive overvåget af erfarne terapeuter og belaster ikke det kardiovaskulære eller muskuloskeletale system særligt meget. Alle tests, som også udføres på patienter i rutinemæssig klinisk praksis, vil blive udført på et universitetshospital i Salzburg eller Nürnberg, og medicinsk pleje er tilgængelig på stedet, hvis nødvendigt. Dog kan symptomer som midlertidig udmattelse eller muskelømhed forekomme.

Balancemålingerne udføres mellem to støttebjælker, som patienter kan holde sig fast i, hvis de mister balancen. Gangmålingerne overvåges af en terapeut, der kan gribe ind, hvis nødvendigt. Disse og lignende målinger er blevet udført på vores afdeling i noget tid nu, og der har ikke været nogen hændelser med patienter, der falder. Med disse forholdsregler på plads er risikoen for at falde ekstremt lav, og forsikring er derfor ikke nødvendig.

Oversat med DeepL.com (gratis version) Alle indhentede data vil blive pseudonymiseret (kodningslisten opbevares elektronisk med begrænset adgang kun for studiemedarbejdere) og opbevares på sikre hospitalsservere med adgang kun for studiemedarbejdere. Der vil finde et udveksling af pseudonymiserede data sted mellem studieteamene fra Salzburg og Nürnberg. Dataene vil blive behandlet og opbevaret i overensstemmelse med GDPR-forskrifterne.

Etik Undersøgelsen vil overholde Helsinki-erklæringen og vil blive designet i henhold til standarderne for god klinisk praksis. Godkendelse af studieprotokollen / ICF vil blive indhentet fra etisk komité i delstaten Salzburg. Derefter vil studiedokumenter også blive indsendt til den institutionelle gennemgangskomité på PMU i Nürnberg (Tyskland). Deltagelse af patienter er frivillig og kræver forudgående skriftlig informeret samtykke. Før underskrift af samtykkeerklæringen vil hver patient blive personligt informeret om studieformål, procedurer, potentielle risici og fordele samt datastyring. Patienter kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage uden nogen ulempe.