未治療の進行性または転移性胃がんまたは胃食道接合部がんに対するイパロムリマブおよびツボンラリマブ（QL1706）と化学療法の併用による第II相臨床試験

適格基準：

• 臨床試験に自発的に参加し、研究を十分に理解し説明を受け、インフォームド・コンセント文書（ICF）に署名する意思があり、かつすべての試験手順に従い実施することができること。
• 年齢18歳以上80歳以下、性別は問わない。
• 画像検査などで局所進行性切除不能、再発切除不能、または転移性胃がん（GC）または胃食道接合部がん（GEJC）が確認され、かつ組織病理学的に腺がんと診断されている患者。
• HER2過剰発現または増幅陰性を確認する報告書を提出できること。IHC 0/1+、またはIHC 2+でFISH/ISH陰性と定義される。
• 進行性または転移性GC/GEJCに対する事前の全身治療（抗HER-2療法を含む）を受けていないこと。GC/GEJCに対する術後補助療法または術前補助療法（化学療法、放射線療法、または化学放射線療法を含む）を受けた患者は、最後の治療終了から初回再発または疾患進行までの期間が6カ月を超える場合に適格となる。事前の抗腫瘍漢方薬製剤の使用は認められるが、登録の少なくとも2週間前に中止されていること。
• ECOG Performance Statusスコアが0または1であること。
• RECIST v1.1の定義に従い、少なくとも1つの測定可能病変を有すること。
• 事前の抗腫瘍療法または手術によるすべての急性毒性は、グレード0-1（NCI CTCAE v5.0に基づく）または適格・不適格基準で指定されたレベルまで回復していること。脱毛、疲労、難聴、または研究者が被験者の安全性リスクをもたらさないと判断したその他の毒性は除外する。

• 適切な臓器機能（治療開始7日前以内の検査値）：

  • 血液学（スクリーニング14日前以内に輸血、G-CSF使用、または薬物補正なし）：
  • 白血球数（WBC）≥ 3,000/mm³（3.0 × 10⁹/L）；
  • 好中球絶対数（ANC）≥ 1,500/mm³（1.5 × 10⁹/L）；
  • 血小板数（PLT）≥ 100,000/mm³（100 × 10⁹/L）；
  • ヘモグロビン（Hb）≥ 9.0 g/dL（90 g/L）。

• 生化学（スクリーニング14日前以内にアルブミン輸血なし）：

  • アルブミン ≥ 3.0 g/dL（30 g/L）；
  • クレアチニン ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス ≥ 50 ml/min（Cockcroft-Gault式で計算）；
  • 総ビリルビン（BIL）≤ 1.5 × ULN；
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN；肝転移患者では ≤ 5 × ULN。
• 凝固：国際標準化比（INR）≤ 1.5、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ 1.5 × ULN。
• 尿：尿蛋白 < 2+；尿蛋白 ≥ 2+の場合、24時間尿蛋白定量 ≤ 1gであること。
• 余命 ≥ 3カ月。
• 妊娠可能な女性は、治療開始7日前以内に血清または尿妊娠検査を受けて陰性であり、授乳中でないこと。登録されたすべての患者は、治療サイクル中および治療終了後6カ月間、適切なバリア避妊法を使用すること。

不適格基準：

• 扁平上皮がん、未分化がん、その他の組織型の胃がん、または他の組織型を含む混合胃がんが判明していること。
• 過去2年以内に研究対象腫瘍以外の活動性悪性腫瘍があること。ただし、基底細胞がんまたは扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、子宮頸部または乳房の上皮内がんなど、局所的に治癒可能ながん（治癒したもの）は例外とする。
• 初回投与4週間以内に治験薬の研究に参加、または治験治療を受け、または治験機器を使用したこと。
• 他の臨床試験に登録されていること。ただし、観察的または非介入的臨床試験、または介入試験のフォローアップ期間（前回の臨床試験の最終投与から4週間超、または治験薬の半減期5回分超）は除く。
• 未治療の中枢神経系（CNS）転移、または制御不能または症状のある活動性CNS転移があること。完全に治療されたCNS転移患者は、登録の少なくとも4週間前に神経学的症状がベースラインレベルに戻っている場合に登録可能（CNS治療に関連する残存徴候または症状を除く）。さらに、被験者はコルチコステロイドを中止しているか、登録の少なくとも4週間前からプレドニゾン ≤ 10 mg/日（または他のコルチコステロイドの同等量）の安定または漸減投与を受けていること。
• 登録14日前以内に穿刺および排液を行っても制御不能な胸水または腹水；症状のあるまたは中等度～大量の心嚢液貯留。
• 登録2カ月以内に体重減少が20%を超えること。

• 登録前に以下の治療または薬剤を受けたこと：

  • 登録28日前以内の大手術（診断のための組織生検およびPICC/ポート植込みは可）。
  • 登録14日前以内の免疫抑制薬の使用（鼻/吸入コルチコステロイドまたは生理的用量の全身ステロイド（プレドニゾン ≤ 10 mg/日または同等量）は除く）。
  • 登録28日前以内の生ワクチン接種、または研究期間中および研究薬治療終了後60日以内に計画されていること。
  • 登録28日前以内の局所抗腫瘍療法（例：放射線療法または腫瘍塞栓術）。
• 研究参加5年以内に他の悪性腫瘍と診断されていること。ただし、治癒した皮膚基底細胞がんまたは扁平上皮がん、表在性膀胱がん、子宮頸部上皮内がん、乳房の乳管上皮内がん、局所治療が可能な甲状腺乳頭がんは例外とする。
• 活動性、既知、または疑わしい自己免疫疾患の存在。全身性免疫抑制療法を必要としない安定状態の被験者は可（例：1型糖尿病、ホルモン補充療法のみ必要な甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など））。
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を標的とするその他の抗体または薬剤による事前治療歴があること。
• 登録3カ月以内に臨床的に有意な出血症状または明確な出血傾向；登録6カ月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔；登録6カ月以内の動脈/静脈血栓塞栓症（例：脳血管障害（TIA、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症）（胃がん出血/穿孔で外科的切除後に症状が消失した場合は除く）。
• 研究治療開始6カ月以内の主要血管疾患（例：外科的修復を要する大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症）。
• 重度の未治癒または離開創傷、活動性潰瘍、または未治療骨折。
• > グレード1の末梢神経障害の存在。
• 研究治療開始6カ月以内の腸閉塞の既往および/または胃腸閉塞の臨床徴候または症状（基礎疾患に関連する不完全閉塞または定期的な経静脈補液、経静脈栄養、または経管栄養を必要とするものを含む）。初診時に不完全閉塞/閉塞症候群があり、確定的（外科的）治療後に症状緩和した患者は登録可能。
• 間質性肺疾患、非感染性肺炎、または制御不能な全身疾患（例：糖尿病、高血圧、肺線維症、急性肺炎など）。
• 活動性結核の既知の既往。
• 治験薬またはその賦形剤に対する既知のアレルギー；または他のモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応の既往。
• HIV感染または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）；未治療の活動性肝炎（B型肝炎：HBV-DNA ≥ 500 IU/ml；C型肝炎：抗HCV陽性かつHCV RNAが検出下限以上）またはB型・C型肝炎の重複感染。
• 制御不良の臨床的心臓症状または疾患、例：（1）NYHAクラスII以上の心不全または心エコーで左室駆出率（LVEF）< 50%；（2）重度/不安定狭心症；（3）登録12カ月以内の心筋梗塞；（4）治療または介入を要する臨床的に有意な上室性または心室性不整脈；（5）症状のあるうっ血性心不全；（6）QTc > 480 ms。
• 登録4週間以内に全身性抗菌薬の使用 ≥ 7日間、またはスクリーニング中/初回投与前の原因不明の発熱 > 38.5°C（腫瘍による発熱は研究者の判断で可）。
• 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往。
• 登録4週間または5半減期以内の他の薬剤臨床試験への参加。
• 向精神薬乱用または薬物依存の既知の既往。
• 研究者の判断で参加リスクを増加させ、研究結果に干渉し、または患者が研究に不適格となる可能性のある他の重度の身体的または精神的疾患または検査異常の存在。