Étude clinique de phase II de l'Iparomlimab et du Tuvonralimab (QL1706) combinés à la chimiothérapie dans le traitement du cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou métastatique non traité auparavant

Critères d'inclusion :

• Participer volontairement à l'étude clinique ; comprendre pleinement et être informé(e) de l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) ; être disposé(e) à suivre et capable de réaliser toutes les procédures de l'essai.
• Âge de 18 à 80 ans, sexe non limité.
• Patients atteints d'un cancer gastrique (CG) ou d'un cancer de la jonction gastro-œsophagienne (CJGO) localement avancé non résécable, récidivant non résécable ou métastatique confirmé par imagerie et autres examens, et histopathologiquement confirmé comme adénocarcinome.
• Fournir un rapport confirmant une surexpression ou une amplification négative de HER2 ; défini comme IHC 0/1+, ou IHC 2+ avec FISH/ISH négatif.
• Aucun traitement systémique antérieur pour un CG/CJGO avancé ou métastatique (y compris une thérapie anti-HER-2). Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant (y compris chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie) pour un CG/CJGO sont éligibles si le délai jusqu'à la première récidive ou progression de la maladie est supérieur à 6 mois après la fin du dernier traitement. L'utilisation antérieure de préparations de médecine traditionnelle chinoise anti-tumorales est autorisée mais doit être interrompue au moins 2 semaines avant l'inclusion.
• Score de performance ECOG de 0 ou 1.
• Doit avoir au moins une lésion mesurable selon les définitions RECIST v1.1.
• Toutes les toxicités aiguës causées par un traitement anti-tumoral ou une chirurgie antérieure doivent être résolues au grade 0-1 (selon NCI CTCAE v5.0) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion. L'alopécie, la fatigue et la perte auditive, ou d'autres toxicités considérées par l'investigateur comme ne présentant pas de risque pour la sécurité du sujet, sont exclues.

• Fonction organique adéquate (tests de laboratoire dans les 7 jours précédant le traitement) :

  • Hématologie (pas de transfusion sanguine, utilisation de G-CSF ou correction médicamenteuse dans les 14 jours précédant le dépistage) :
  • Numération des globules blancs (GB) ≥ 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ;
  • Numération des neutrophiles absolus (NNA) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) ;
  • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) ;
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochimie (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) :

  • Albumine ≥ 3,0 g/dL (30 g/L) ;
  • Créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) ;
  • Bilirubine totale (BIL) ≤ 1,5 × LSN ;
  • Niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients avec métastases hépatiques, ≤ 5 × LSN.
• Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN.
• Urine : protéinurie < 2+ ; si protéinurie ≥ 2+, la quantification de la protéinurie des 24 heures doit être ≤ 1 g.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire dans les 7 jours précédant le début du traitement, avec un résultat négatif, et ne doivent pas allaiter. Tous les patients inclus doivent utiliser une contraception barrière adéquate tout au long du cycle de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Critères d'exclusion :

• Carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié, autres types histologiques de cancer gastrique ou cancer gastrique mixte contenant d'autres types histologiques connus.
• Tumeurs malignes actives au cours des 2 dernières années, autres que la tumeur étudiée. Exceptions incluant les sujets avec des cancers localement curables (guéris), tels que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, le cancer superficiel de la vessie, et le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Participation à une étude d'un médicament expérimental ou réception d'un traitement expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Inclusion dans une autre étude clinique, sauf si c'est une étude clinique observationnelle, non interventionnelle ou la période de suivi d'une étude interventionnelle (définie comme >4 semaines depuis la dernière dose de l'étude clinique précédente ou >5 demi-vies du médicament de l'étude).
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, ou métastases actives du SNC non contrôlées ou symptomatiques. Les patients avec des métastases du SNC entièrement traitées peuvent être inclus si les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base au moins 4 semaines avant l'inclusion (excluant les signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC). De plus, les sujets doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou être sous une dose stable ou décroissante de prednisone ≤ 10 mg/j (ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes) depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion.
• Épanchement pleural ou ascite restant non contrôlé malgré ponction et drainage dans les 14 jours précédant l'inclusion ; épanchement péricardique symptomatique ou modéré à important.
• Perte de poids de plus de 20 % dans les 2 mois précédant l'inclusion.

• Avoir reçu les traitements ou médicaments suivants avant l'inclusion :

  • Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion (biopsie tissulaire pour diagnostic et implantation de PICC/port autorisées).
  • Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inclusion, excluant les corticostéroïdes nasaux/inhalés ou les doses physiologiques de stéroïdes systémiques (c.-à-d., ≤ 10 mg/j de prednisone ou équivalent).
  • Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion ou prévue pendant la période d'étude et dans les 60 jours après la fin du traitement par le médicament de l'étude.
  • Traitement anti-tumoral local (p. ex., radiothérapie ou embolisation tumorale) dans les 28 jours précédant l'inclusion.
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané guéri, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome canalaire in situ du sein et du carcinome papillaire de la thyroïde accessible à un traitement local.
• Présence de toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets dans un état stable ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique sont autorisés, comme le diabète de type 1, l'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, et les maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (p. ex., vitiligo, psoriasis, alopécie).
• Traitement antérieur avec tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle.
• Symptômes cliniques de saignement significatif ou tendance hémorragique définie dans les 3 mois précédant l'inclusion ; perforation et/ou fistule gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inclusion ; événements thromboemboliques artériels/veineux dans les 6 mois précédant l'inclusion, tels qu'accident vasculaire cérébral (incluant AIT, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (sauf pour ceux avec saignement/perforation de cancer gastrique où les symptômes ont disparu après résection chirurgicale).
• Maladie vasculaire majeure dans les 6 mois avant le début du traitement de l'étude (p. ex., anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente).
• Blessures graves, non guéries ou désunies, ulcères actifs ou fractures non traitées.
• Présence d'une neuropathie périphérique > grade 1.
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois avant le début du traitement de l'étude, incluant une obstruction incomplète liée à la maladie sous-jacente ou nécessitant une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde de routine. Les patients avec un syndrome d'obstruction/obstruction incomplète au diagnostic initial qui ont un soulagement des symptômes après un traitement définitif (chirurgical) peuvent être inclus.
• Maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse ou maladies systémiques non contrôlées (p. ex., diabète, hypertension, fibrose pulmonaire, pneumonie aiguë, etc.).
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Allergie connue au médicament de l'étude ou à l'un de ses excipients ; ou antécédents de réactions allergiques sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
• Infection par le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ; hépatite active non traitée (hépatite B définie comme ADN-VHB ≥ 500 UI/ml ; hépatite C définie comme anti-VHC positif et ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection) ou co-infection par l'hépatite B et C.
• Symptômes ou maladies cardiaques cliniques mal contrôlés, tels que : (1) Insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure NYHA ou FEVG < 50 % à l'échocardiographie ; (2) Angor sévère/instable ; (3) Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'inclusion ; (4) Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; (6) QTc > 480 ms.
• Utilisation systémique d'antibiotiques ≥ 7 jours dans les 4 semaines précédant l'inclusion, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant le dépistage/avant la première dose (la fièvre due à des causes tumorales est autorisée selon le jugement de l'investigateur).
• Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• Participation à toute autre étude clinique de médicament dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant l'inclusion.
• Antécédents connus d'abus de médicaments psychotropes ou de toxicomanie.
• Présence d'autres maladies physiques ou mentales graves ou anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque de participation, interférer avec les résultats de l'étude, ou rendre le patient inadapté à l'étude selon l'avis de l'investigateur.