Phase-II-Studie zu Iparomlimab und Tuvonralimab (QL1706) in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinom

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis und Aufklärung über die Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF); Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren zu befolgen und abzuschließen.
• Alter 18-80 Jahre, Geschlecht nicht beschränkt.
• Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem, rezidivierendem nicht resektablem oder metastasiertem Magenkrebs (GC) oder gastroösophagealen Übergangskrebs (GEJC), bestätigt durch Bildgebung und andere Untersuchungen, und histopathologisch als Adenokarzinom bestätigt.
• Vorlage eines Berichts, der HER2-Überexpression oder -Amplifikationsnegativität bestätigt; definiert als IHC 0/1+ oder IHC 2+ mit FISH/ISH negativ.
• Keine vorherige systemische Therapie für fortgeschrittenen oder metastasierten GC/GEJC (einschließlich anti-HER-2-Therapie). Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie) für GC/GEJC erhalten haben, sind berechtigt, wenn die Zeit bis zum ersten Rezidiv oder Krankheitsprogress mehr als 6 Monate nach Ende der letzten Behandlung beträgt. Vorherige Anwendung von anti-Tumor-Traditionellen Chinesischen Medizinpräparaten ist erlaubt, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Einschluss abgesetzt werden.
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1.
• Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definitionen aufweisen.
• Alle akuten Toxizitäten, die durch vorherige Anti-Tumor-Therapie oder Operation verursacht wurden, müssen auf Grad 0-1 (gemäß NCI CTCAE v5.0) oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau zurückgegangen sein. Alopezie, Müdigkeit und Hörverlust oder andere Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen, sind ausgeschlossen.

• Ausreichende Organfunktion (Laboruntersuchungen innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung):

  • Hämatologie (Keine Bluttransfusion, G-CSF-Anwendung oder medikamentöse Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):
  • Weiße Blutkörperchenzahl (WBC) ≥ 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochemie (Keine Albumin-Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel);
  • Gesamtbilirubin (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte ≤ 2,5 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN.
• Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urin: Urinprotein < 2+; wenn Urinprotein ≥ 2+ ist, muss die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≤ 1g sein.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchführen lassen und dürfen nicht stillen. Alle eingeschlossenen Patienten müssen während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barrierenverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes Plattenepithelkarzinom, undifferenziertes Karzinom, andere histologische Typen von Magenkrebs oder gemischter Magenkrebs, der andere histologische Typen enthält.
• Aktive bösartige Tumoren innerhalb der letzten 2 Jahre, außer dem untersuchten Tumor. Ausnahmen sind Probanden mit lokal heilbaren Krebsarten (die geheilt wurden), wie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Erhalt einer Prüfbehandlung oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Einschluss in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder die Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie (definiert als >4 Wochen seit der letzten Dosis der vorherigen klinischen Studie oder >5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments).
• Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder unkontrollierte oder symptomatische aktive ZNS-Metastasen. Patienten mit vollständig behandelten ZNS-Metastasen können eingeschlossen werden, wenn die neurologischen Symptome mindestens 4 Wochen vor Einschluss auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind (ausgenommen Restzeichen oder -symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus müssen die Probanden Kortikosteroide abgesetzt haben oder mindestens 4 Wochen vor Einschluss eine stabile oder ausschleichende Dosis von Prednison ≤ 10 mg/d (oder äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) einnehmen.
• Pleuraerguss oder Aszites, der trotz Punktion und Drainage innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss unkontrolliert bleibt; symptomatischer oder mittelschwerer bis großer Perikarderguss.
• Gewichtsverlust von mehr als 20% innerhalb von 2 Monaten vor Einschluss.

• Erhielt die folgenden Behandlungen oder Medikamente vor Einschluss:

  • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss (Gewebebiopsie zur Diagnose und PICC/Port-Implantation sind erlaubt).
  • Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss, ausgenommen nasale/inhalative Kortikosteroide oder physiologische Dosen systemischer Steroide (d.h. ≤ 10 mg/d Prednison oder Äquivalent).
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss oder geplant während des Studienzeitraums und innerhalb von 60 Tagen nach Ende der Studienmedikamentenbehandlung.
  • Lokale Anti-Tumor-Therapie (z.B. Strahlentherapie oder Tumor-Embolisation) innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss.
• Diagnose eines anderen bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor Studieneintritt, außer geheiltem Hautbasalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, duktales Karzinom in situ der Brust und papilläres Schilddrüsenkarzinom, das einer lokalen Behandlung zugänglich ist.
• Vorliegen einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden in einem stabilen Zustand, die keine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, sind erlaubt, wie Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur Hormonersatztherapie erfordert, und Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie).
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Pfade abzielt.
• Signifikante klinische Blutungssymptome oder eindeutige Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss; gastrointestinale Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss; arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich TIA, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (außer bei Magenkrebsblutung/Perforation, bei der Symptome nach chirurgischer Resektion verschwanden).
• Schwere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung (z.B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose).
• Schwere, unverheilte oder dehiszente Wunden, aktive Geschwüre oder unbehandelte Frakturen.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie > Grad 1.
• Anamnese von Darmverschluss und/oder klinischen Anzeichen oder Symptomen von gastrointestinalem Verschluss innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich unvollständigem Verschluss im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder erfordert routinemäßige parenterale Hydratation, parenterale Ernährung oder Sondenernährung. Patienten mit unvollständigem Verschluss/Verschlusssyndrom bei Erstdiagnose, die nach definitiver (chirurgischer) Behandlung Symptomlinderung erfahren haben, können eingeschlossen werden.
• Interstitielle Lungenerkrankung, nicht-infektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z.B. Diabetes, Hypertonie, Lungenfibrose, akute Pneumonie usw.).
• Bekannte Anamnese von aktiver Tuberkulose.
• Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe; oder Anamnese schwerer allergischer Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
• HIV-Infektion oder bekanntes erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS); unbehandelte aktive Hepatitis (Hepatitis B definiert als HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitis C definiert als anti-HCV positiv und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze) oder Koinfektion mit Hepatitis B und C.
• Schlecht kontrollierte klinische kardiale Symptome oder Erkrankungen, wie: (1) NYHA-Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz oder LVEF < 50% bei Echokardiographie; (2) Schwere/instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss; (4) Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern; (5) Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz; (6) QTc > 480 ms.
• Systemische Anwendung von Antibiotika ≥ 7 Tage innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss oder ungeklärtes Fieber > 38,5°C während Screening/vor erster Dosis (Fieber aufgrund von Tumorursachen ist nach Ermessen des Prüfers erlaubt).
• Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
• Teilnahme an einer anderen Medikamenten-Studie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Einschluss.
• Bekannte Anamnese von psychotropem Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit.
• Vorliegen anderer schwerer körperlicher oder psychischer Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfers das Teilnahmerisiko erhöhen, die Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für die Studie ungeeignet machen können.