Fase II klinisk undersøgelse af Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) kombineret med kemoterapi til behandling af tidligere ubehandlet fremskreden eller metastatisk mavekræft eller gastroøsofageal junction-kræft

Inklusionskriterier:

• Deltager frivilligt i den kliniske undersøgelse; forstår fuldt ud og er informeret om undersøgelsen og underskriver informeret samtykkeerklæringen (ICF); er villig til at følge og i stand til at gennemføre alle forsøgsprocedurer.
• Alder 18-80 år, køn er ikke begrænset.
• Patienter med lokalt fremskreden uoperabel, recidiv uoperabel eller metastatisk mavekræft (GC) eller gastroøsofageal junctionkræft (GEJC) bekræftet ved billeddannelse og andre undersøgelser, og histopatologisk bekræftet som adenokarcinom.
• Angiver en rapport, der bekræfter HER2-overudtryk eller forstærkningsnegativitet; defineret som IHC 0/1+, eller IHC 2+ med FISH/ISH-negativ.
• Ingen tidligere systemisk behandling for fremskreden eller metastatisk GC/GEJC (inklusive anti-HER-2-terapi). Patienter, der har modtaget adjuvant eller neoadjuvant terapi (inklusive kemoterapi, stråleterapi eller kemoradi terapi) for GC/GEJC, er berettigede, hvis tiden til første recidiv eller sygdomsprogression er større end 6 måneder fra afslutningen af den sidste behandling. Tidligere brug af anti-tumor traditionelle kinesiske medicinpræparater er tilladt, men skal ophøre mindst 2 uger før inddelingen.
• ECOG præstationsstatus score på 0 eller 1.
• Skal have mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1-definitioner.
• Alle akutte toksiciteter forårsaget af tidligere anti-tumorbehandling eller kirurgi skal være aftaget til grad 0-1 (ifølge NCI CTCAE v5.0) eller til det niveau, der er angivet i inklusions-/eksklusionskriterierne. Hårtab, træthed og høretab eller andre toksiciteter, som undersøgeren ikke anser for at udgøre en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen, er undtaget.

• Tilstrækkelig organfunktion (laboratorieprøver inden for 7 dage før behandling):

  • Hematologi (ingen blodtransfusion, G-CSF-brug eller lægemiddelkorrektion inden for 14 dage før screening):
  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Blodpladetal (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biokemi (ingen albumintransfusion inden for 14 dage før screening):

  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatinin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen);
  • Total bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) niveauer ≤ 2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, ≤ 5 × ULN.
• Koagulation: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5, protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urin: Urinprotein < 2+; hvis urinprotein er ≥ 2+, skal 24-timers urinproteinkvantificering være ≤ 1g.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal gennemgå en serum- eller urinsvangerskabstest inden for 7 dage før behandlingsstart, med et negativt resultat, og må ikke amme. Alle inddelte patienter skal bruge tilstrækkelig barriereprævention gennem hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter behandlingens afslutning.

Eksklusionskriterier:

• Kendt planocellulært karcinom, udifferentieret karcinom, andre histologiske typer af mavekræft eller blandet mavekræft indeholdende andre histologiske typer.
• Aktivt malign tumor inden for de sidste 2 år, bortset fra den undersøgte tumor. Undtagelser inkluderer forsøgspersoner med lokalt helbredelige kræftformer (der er blevet helbredt), såsom basal- eller planocellulær hudkræft, overfladisk blærekræft og carcinoma in situ i cervix eller bryst.
• Deltagelse i et studie med et undersøgelseslægemiddel eller modtagelse af undersøgelsesbehandling eller brug af et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før den første dosis.
• Inddeling i et andet klinisk studie, medmindre det er et observations-, ikke-interventionelt klinisk studie eller opfølgningsperioden af et interventionelt studie (defineret som >4 uger siden den sidste dosis af det foregående kliniske studie eller >5 halveringstider for undersøgelseslægemidlet).
• Ubehandlede centralnervesystem (CNS) metastaser, eller ukontrollerede eller symptomatiske aktive CNS metastaser. Patienter med fuldt behandlede CNS metastaser kan inddeles, hvis neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveauer mindst 4 uger før inddelingen (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til CNS-behandling). Derudover skal forsøgspersoner have ophørt med kortikosteroider eller være på en stabil eller aftagende dosis af prednison ≤ 10 mg/d (eller ækvivalent dosis af andre kortikosteroider) i mindst 4 uger før inddelingen.
• Pleuravæske eller ascites, der forbliver ukontrolleret trods punktering og dræning inden for 14 dage før inddelingen; symptomatisk eller moderat-stor pericardievæske.
• Vægttab på mere end 20% inden for 2 måneder før inddelingen.

• Modtaget følgende behandlinger eller medicin før inddelingen:

  • Stor kirurgi inden for 28 dage før inddelingen (vævsbiopsi til diagnose og PICC/port implantation er tilladt).
  • Brug af immundæmpende lægemidler inden for 14 dage før inddelingen, bortset fra nasal/inhaleret kortikosteroider eller fysiologiske doser af systemiske steroider (dvs. ≤ 10 mg/d prednison eller ækvivalent).
  • Vaccination med levende svækket vaccine inden for 28 dage før inddelingen eller planlagt i undersøgelsesperioden og inden for 60 dage efter afslutningen af undersøgelseslægemiddelbehandling.
  • Lokal anti-tumorbehandling (f.eks. stråleterapi eller tumorembolisering) inden for 28 dage før inddelingen.
• Diagnosticeret med enhver anden malign tumor inden for 5 år før indtræden i studiet, bortset fra helbredt kutant basalcellekarcinom eller planocellulært karcinom, overfladisk blærekræft, carcinoma in situ i cervix, duktalt carcinoma in situ i brystet og papillært thyroideakarcinom, der kan behandles lokalt.
• Tilstedeværelse af enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner i en stabil tilstand, der ikke kræver systemisk immundæmpende terapi, er tilladt, såsom type 1-diabetes, hypotyreose, der kun kræver hormonerstattende terapi, og hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci).
• Tidligere behandling med enhver anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der retter sig mod T-celle co-stimulation eller checkpoint-signalveje.
• Signifikante kliniske blødningssymptomer eller bestemt blødningstendens inden for 3 måneder før inddelingen; gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før inddelingen; arterielle/venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før inddelingen, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive TIA, cerebral infarkt), dyb venetrombose og lungeemboli (bortset fra dem med mavekræftblødning/perforation, hvor symptomer forsvandt efter kirurgisk resektion).
• Stor kar-sygdom inden for 6 måneder før starten af undersøgelsesbehandling (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose).
• Alvorlige, uhelede eller dehiscerede sår, aktive ulcera eller ubehandlede frakturer.
• Tilstedeværelse af > grad 1 perifer neuropati.
• Tidligere historie med tarmobstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive ufuldstændig obstruktion relateret til den underliggende sygdom eller kræver rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad. Patienter med ufuldstændig obstruktion/obstruktionssyndrom ved første diagnose, der har fået symptomatisk lindring efter definitiv (kirurgisk) behandling, kan inddeles.
• Interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. diabetes, hypertension, lungefibrose, akut pneumoni osv.).
• Kendt historie med aktiv tuberkulose.
• Kendt allergi over for undersøgelseslægemidlet eller ethvert af dets hjælpestoffer; eller historie med svære allergiske reaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
• HIV-infektion eller kendt erhvervet immundefekt-syndrom (AIDS); ubehandlet aktiv hepatitis (Hepatitis B defineret som HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitis C defineret som anti-HCV-positiv og HCV RNA over den nedre grænse for detektering) eller co-infektion med Hepatitis B og C.
• Dårligt kontrollerede kliniske hjertesymptomer eller sygdomme, såsom: (1) NYHA klasse II eller højere hjertesvigt eller LVEF < 50% ved ekkokardiografi; (2) Svær/ustabil angina pectoris; (3) Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før inddelingen; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention; (5) Symptomatisk kongestiv hjertesvigt; (6) QTc > 480 ms.
• Systemisk brug af antibiotika ≥ 7 dage inden for 4 uger før inddelingen, eller uforklarlig feber > 38,5°C under screening/før første dosis (feber på grund af tumorårsager er tilladt ifølge undersøgerens vurdering).
• Kendt historie med allogen organ transplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
• Deltagelse i ethvert andet lægemiddelklinisk studie inden for 4 uger eller 5 halveringstider før inddelingen.
• Kendt historie med misbrug af psykiatriske lægemidler eller stofafhængighed.
• Tilstedeværelse af andre alvorlige fysiske eller psykiske sygdomme eller laboratorieabnormaliteter, der kan øge deltagelsesrisikoen, forstyrre undersøgelsesresultaterne eller gøre patienten uegnet til undersøgelsen efter undersøgerens mening.