Fáze II klinické studie iparomlimabu a tuvonralimabu (QL1706) v kombinaci s chemoterapií při léčbě dříve neléčeného pokročilého nebo metastatického karcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně se účastnit klinické studie; plně rozumět a být informován o studii a podepsat informovaný souhlas (ICF); ochotni dodržovat a schopni splnit všechny postupy studie.
• Věk 18–80 let, pohlaví není omezeno.
• Pacienti s lokálně pokročilým neoperovatelným, recidivujícím neoperovatelným nebo metastatickým karcinomem žaludku (GC) nebo karcinomem gastroezofageálního přechodu (GEJC) potvrzeným zobrazovacími a dalšími vyšetřeními a histopatologicky potvrzeným jako adenokarcinom.
• Poskytnout zprávu potvrzující HER2 negativitu přebytku nebo amplifikace; definováno jako IHC 0/1+, nebo IHC 2+ s FISH/ISH negativním.
• Žádná předchozí systémová léčba pro pokročilý nebo metastatický GC/GEJC (včetně anti-HER-2 terapie). Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu (včetně chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie) pro GC/GEJC, jsou způsobilí, pokud doba do první recidivy nebo progrese onemocnění je větší než 6 měsíců od ukončení poslední léčby. Předchozí použití protinádorových přípravků tradiční čínské medicíny je povoleno, ale musí být ukončeno alespoň 2 týdny před zařazením.
• Skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1.
• Musí mít alespoň jedno měřitelné ložisko podle definic RECIST v1.1.
• Všechny akutní toxicity způsobené předchozí protinádorovou léčbou nebo operací se musí vyřešit na stupeň 0–1 (podle NCI CTCAE v5.0) nebo na úroveň uvedenou v kritériích pro zařazení/vyloučení. Alopecie, únava a ztráta sluchu nebo jiné toxicity, které podle názoru vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní riziko pro subjekt, jsou vyloučeny.

• Dostatečná funkce orgánů (laboratorní testy do 7 dnů před léčbou):

  • Hematologie (bez krevní transfuze, použití G-CSF nebo korekce léky do 14 dnů před screeningem):
  • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochemie (bez transfuze albuminu do 14 dnů před screeningem):

  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce);
  • Celkový bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN.
• Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Moč: Bílkovina v moči < 2+; pokud je bílkovina v moči ≥ 2+, musí být 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči ≤ 1 g.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Ženy v reprodukčním věku musí podstoupit sérový nebo močový těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby s negativním výsledkem a nesmí kojit. Všichni zařazení pacienti musí používat adekvátní bariérovou antikoncepci po celou dobu léčebného cyklu a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria pro vyloučení:

• Známý spinocelulární karcinom, nediferencovaný karcinom, jiné histologické typy karcinomu žaludku nebo smíšený karcinom žaludku obsahující jiné histologické typy.
• Aktivní maligní nádory v posledních 2 letech, kromě studovaného nádoru. Výjimky zahrnují subjekty s lokálně vyléčitelnými karcinomy (které byly vyléčeny), jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a karcinom in situ děložního hrdla nebo prsu.
• Účast ve studii s experimentálním léčivem nebo přijetí experimentální léčby nebo použití experimentálního zařízení do 4 týdnů před první dávkou.
• Zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo o sledovací období intervenční studie (definováno jako >4 týdny od poslední dávky předchozí klinické studie nebo >5 poločasů studijního léčiva).
• Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo nekontrolované nebo symptomatické aktivní metastázy CNS. Pacienti s plně léčenými metastázami CNS mohou být zařazeni, pokud se neurologické příznaky vrátily na výchozí úroveň alespoň 4 týdny před zařazením (s výjimkou zbytkových známek nebo příznaků souvisejících s léčbou CNS). Dále musí subjekty ukončit kortikosteroidy nebo být na stabilní nebo snižující se dávce prednizonu ≤ 10 mg/d (nebo ekvivalentní dávce jiných kortikosteroidů) alespoň 4 týdny před zařazením.
• Pleurální výpotek nebo ascites, které zůstávají nekontrolované i přes punkci a drenáž do 14 dnů před zařazením; symptomatický nebo středně velký až velký perikardiální výpotek.
• Ztráta hmotnosti o více než 20 % do 2 měsíců před zařazením.

• Přijetí následujících léčeb nebo léků před zařazením:

  • Velká operace do 28 dnů před zařazením (tkáňová biopsie pro diagnózu a implantace PICC/portu jsou povoleny).
  • Použití imunosupresivních léků do 14 dnů před zařazením, s výjimkou nazálních/inhalovaných kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových steroidů (tj. ≤ 10 mg/d prednizonu nebo ekvivalent).
  • Očkování živými atenuovanými vakcínami do 28 dnů před zařazením nebo plánované během studie a do 60 dnů po ukončení léčby studijním léčivem.
  • Lokální protinádorová léčba (např. radioterapie nebo tumorová embolizace) do 28 dnů před zařazením.
• Diagnostikován jakýkoli jiný maligní nádor do 5 let před vstupem do studie, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ prsu a papilárního karcinomu štítné žlázy vhodného pro lokální léčbu.
• Přítomnost jakéhokoli aktivního, známého nebo podezřelého autoimunitního onemocnění. Subjekty ve stabilním stavu nevyžadujícím systémovou imunosupresivní léčbu jsou povoleny, jako je diabetes 1. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii a kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie).
• Předchozí léčba jakýmkoli anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakýmkoli jiným protilátkou nebo lékem zaměřeným na T-buněčnou kostimulaci nebo kontrolní body.
• Významné klinické krvácivé příznaky nebo jasná krvácivá tendence do 3 měsíců před zařazením; gastrointestinální perforace a/nebo fistula do 6 měsíců před zařazením; arteriální/venózní tromboembolické události do 6 měsíců před zařazením, jako je cévní mozková příhoda (včetně TIA, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie (s výjimkou těch s krvácením/perforací karcinomu žaludku, kde příznaky vymizely po chirurgické resekci).
• Závažné cévní onemocnění do 6 měsíců před zahájením studijní léčby (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza).
• Těžké, nezhojené nebo dehiscenční rány, aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny.
• Přítomnost periferní neuropatie > stupně 1.
• Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně neúplné obstrukce související se základním onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo výživu sondou. Pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem při počáteční diagnóze, kteří mají úlevu od příznaků po definitivní (chirurgické) léčbě, mohou být zařazeni.
• Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná systémová onemocnění (např. diabetes, hypertenze, plicní fibróza, akutní pneumonie atd.).
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• Známá alergie na studijní léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; nebo anamnéza těžkých alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky.
• Infekce HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); neléčená aktivní hepatitida (hepatitida B definována jako HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; hepatitida C definována jako anti-HCV pozitivní a HCV RNA nad dolní hranicí detekce) nebo koinfekce hepatitidou B a C.
• Špatně kontrolované klinické srdeční příznaky nebo onemocnění, jako jsou: (1) Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší nebo LVEF < 50 % na echokardiografii; (2) Těžká/neustálená angina pectoris; (3) Infarkt myokardu do 12 měsíců před zařazením; (4) Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) Symptomatické městnavé srdeční selhání; (6) QTc > 480 ms.
• Systémové použití antibiotik ≥ 7 dní do 4 týdnů před zařazením, nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu/před první dávkou (horečka způsobená nádorem je povolena podle posouzení vyšetřovatele).
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Účast v jakékoli jiné klinické studii s léčivy do 4 týdnů nebo 5 poločasů před zařazením.
• Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek nebo drogové závislosti.
• Přítomnost jiných závažných fyzických nebo duševních onemocnění nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko účasti, ovlivnit výsledky studie nebo podle názoru vyšetřovatele pacienta nezpůsobilé pro studii.