Studio Clinico di Fase II su Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) in Combinazione con Chemioterapia nel Trattamento del Carcinoma Gastrico o della Giunzione Gastroesofagea Avanzato o Metastatico Non Precedentemente Trattato

Criteri di inclusione:

• Partecipare volontariamente allo studio clinico; comprendere e essere informati completamente sullo studio e firmare il Modulo di Consenso Informato (ICF); disposti a seguire e in grado di completare tutte le procedure di prova.
• Età 18-80 anni, sesso non limitato.
• Pazienti con cancro gastrico (GC) localmente avanzato non resecabile, recidivante non resecabile o metastatico, o cancro della giunzione gastroesofagea (GEJC) confermato da imaging e altri esami, e istopatologicamente confermato come adenocarcinoma.
• Fornire un rapporto che confermi la sovraespressione o l'amplificazione negativa di HER2; definita come IHC 0/1+, o IHC 2+ con FISH/ISH negativo.
• Nessuna precedente terapia sistemica per GC/GEJC avanzato o metastatico (inclusa la terapia anti-HER-2). Pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante (inclusa chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia) per GC/GEJC sono idonei se il tempo alla prima recidiva o progressione della malattia è maggiore di 6 mesi dalla fine dell'ultimo trattamento. L'uso precedente di preparati di Medicina Tradizionale Cinese antitumorale è consentito ma deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Punteggio dello stato di performance ECOG di 0 o 1.
• Deve avere almeno una lesione misurabile secondo le definizioni RECIST v1.1.
• Tutte le tossicità acute causate da precedenti terapie antitumorali o interventi chirurgici devono essere risolte a Grado 0-1 (secondo NCI CTCAE v5.0) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. Sono escluse alopecia, affaticamento e perdita dell'udito, o altre tossicità che l'investigatore ritiene non rappresentino un rischio di sicurezza per il soggetto.

• Funzione d'organo adeguata (esami di laboratorio entro 7 giorni prima del trattamento):

  • Ematologia (Nessuna trasfusione di sangue, uso di G-CSF o correzione farmacologica entro 14 giorni prima dello screening):
  • Conteggio dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochimica (Nessuna trasfusione di albumina entro 14 giorni prima dello screening):

  • Albumina ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Creatinina ≤ 1,5 × Limite Superiore Normale (ULN) o Clearance della Creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
  • Bilirubina Totale (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Livelli di Aspartato Aminotransferasi (AST) e Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN.
• Coagulazione: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1,5, Tempo di Protrombina (PT) e Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urine: Proteine urinarie < 2+; se le proteine urinarie sono ≥ 2+, la quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore deve essere ≤ 1g.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sierico o urinario entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, con risultato negativo, e non devono essere in allattamento. Tutti i pazienti arruolati devono utilizzare un'adeguata contraccezione a barriera durante tutto il ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma a cellule squamose noto, carcinoma indifferenziato, altri tipi istologici di cancro gastrico o cancro gastrico misto contenente altri tipi istologici.
• Tumori maligni attivi negli ultimi 2 anni, diversi dal tumore in studio. Sono esclusi soggetti con tumori localmente curabili (che sono stati curati), come carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, cancro superficiale della vescica e carcinoma in situ della cervice o del seno.
• Partecipazione a uno studio di un farmaco sperimentale o ricezione di un trattamento sperimentale o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose.
• Arruolamento in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale, non interventistico o il periodo di follow-up di uno studio interventistico (definito come >4 settimane dall'ultima dose del precedente studio clinico o >5 emivite del farmaco in studio).
• Metastasi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) non trattate, o metastasi del SNC attive non controllate o sintomatiche. Pazienti con metastasi del SNC completamente trattate possono essere arruolati se i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali almeno 4 settimane prima dell'arruolamento (escluse segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC). Inoltre, i soggetti devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in una dose stabile o in riduzione di prednisone ≤ 10 mg/d (o dose equivalente di altri corticosteroidi) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Versamento pleurico o ascite che rimane incontrollato nonostante puntura e drenaggio entro 14 giorni prima dell'arruolamento; versamento pericardico sintomatico o da moderato a grande.
• Perdita di peso superiore al 20% entro 2 mesi prima dell'arruolamento.

• Ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima dell'arruolamento:

  • Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento (sono consentite biopsia tissutale per diagnosi e impianto di PICC/port).
  • Uso di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'arruolamento, esclusi corticosteroidi nasali/inalatori o dosi fisiologiche di steroidi sistemici (cioè, ≤ 10 mg/d di prednisone o equivalente).
  • Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'arruolamento o pianificata durante il periodo di studio e entro 60 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco in studio.
  • Terapia antitumorale locale (ad es., radioterapia o embolizzazione del tumore) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Diagnosticato con qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo curato, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ del seno e carcinoma papillare della tiroide suscettibile di trattamento locale.
• Presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono consentiti soggetti in uno stato stabile che non richiedono terapia immunosoppressiva sistemica, come diabete di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva e malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (ad es., vitiligine, psoriasi, alopecia).
• Trattamento precedente con qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.
• Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza emorragica definita entro 3 mesi prima dell'arruolamento; perforazione e/o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento; eventi tromboembolici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come ictus cerebrale (incluso TIA, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (eccetto per quelli con sanguinamento/perforazione da cancro gastrico dove i sintomi sono scomparsi dopo resezione chirurgica).
• Malattia vascolare maggiore entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di studio (ad es., aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica).
• Ferite gravi, non guarite o dissecate, ulcere attive o fratture non trattate.
• Presenza di neuropatia periferica > Grado 1.
• Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di studio, inclusa ostruzione incompleta correlata alla malattia di base o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino. Pazienti con sindrome da ostruzione/ostruzione incompleta alla diagnosi iniziale che hanno avuto sollievo dei sintomi dopo trattamento definitivo (chirurgico) possono essere arruolati.
• Malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie sistemiche non controllate (ad es., diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, polmonite acuta, ecc.).
• Storia nota di tubercolosi attiva.
• Allergia nota al farmaco in studio o a qualsiasi dei suoi eccipienti; o storia di gravi reazioni allergiche ad altri anticorpi monoclonali.
• Infezione da HIV o Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) nota; epatite attiva non trattata (Epatite B definita come HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Epatite C definita come anti-HCV positivo e HCV RNA sopra il limite inferiore di rilevamento) o coinfezione con Epatite B e C.
• Sintomi o malattie cardiache clinicamente mal controllati, come: (1) Insufficienza cardiaca di Classe NYHA II o superiore o LVEF < 50% all'ecocardiografia; (2) Angina grave/instabile; (3) Infarto miocardico entro 12 mesi prima dell'arruolamento; (4) Aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento; (5) Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; (6) QTc > 480 ms.
• Uso sistemico di antibiotici ≥ 7 giorni entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening/prima della prima dose (la febbre dovuta a cause tumorali è consentita secondo il giudizio dell'investigatore).
• Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
• Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico farmacologico entro 4 settimane o 5 emivite prima dell'arruolamento.
• Storia nota di abuso di farmaci psicotropi o tossicodipendenza.
• Presenza di altre gravi malattie fisiche o mentali o anomalie di laboratorio che possano aumentare il rischio di partecipazione, interferire con i risultati dello studio o rendere il paziente inadatto allo studio secondo l'opinione dell'investigatore.