Iparomlimab和Tuvonralimab（QL1706）联合化疗治疗既往未经治疗的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌的II期临床研究

纳入标准：

• 自愿参加临床研究；充分了解并被告知研究情况并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并能完成所有试验程序。
• 年龄18-80岁，性别不限。
• 经影像学等检查证实为局部晚期不可切除、复发不可切除或转移性胃癌（GC）或胃食管结合部癌（GEJC），且经组织病理学证实为腺癌的患者。
• 提供确认HER2过表达或扩增阴性的报告；定义为IHC 0/1+，或IHC 2+且FISH/ISH阴性。
• 既往未接受过晚期或转移性GC/GEJC的系统性治疗（包括抗HER-2治疗）。 对于GC/GEJC接受过辅助或新辅助治疗（包括化疗、放疗或放化疗）的患者，若从末次治疗结束至首次复发或疾病进展的时间大于6个月，则符合条件。 既往使用过抗肿瘤中药制剂是允许的，但必须在入组前至少停药2周。
• ECOG体能状态评分为0或1分。
• 根据RECIST v1.1定义，必须至少有一个可测量病灶。
• 既往抗肿瘤治疗或手术引起的所有急性毒性必须已恢复至0-1级（根据NCI CTCAE v5.0）或达到纳入/排除标准中规定的水平。 脱发、疲劳和听力损失，或研究者认为不会对受试者构成安全风险的其他毒性除外。

• 器官功能充足（治疗前7天内的实验室检查）：

  • 血液学（筛选前14天内未输血、未使用G-CSF或药物纠正）：
  • 白细胞计数（WBC）≥ 3,000/mm³（3.0 × 10⁹/L）；
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,500/mm³（1.5 × 10⁹/L）；
  • 血小板计数（PLT）≥ 100,000/mm³（100 × 10⁹/L）；
  • 血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL（90 g/L）。

• 生化（筛选前14天内未输注白蛋白）：

  • 白蛋白 ≥ 3.0 g/dL（30 g/L）；
  • 肌酐 ≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）或肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）；
  • 总胆红素（BIL）≤ 1.5 × ULN；
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平 ≤ 2.5 × ULN；对于肝转移患者，≤ 5 × ULN。
• 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN。
• 尿液：尿蛋白 < 2+；若尿蛋白 ≥ 2+，则24小时尿蛋白定量必须 ≤ 1g。
• 预期寿命 ≥ 3个月。
• 有生育能力的女性必须在开始治疗前7天内进行血清或尿液妊娠试验，结果为阴性，且不得处于哺乳期。 所有入组患者必须在整个治疗周期内以及治疗结束后6个月内使用充分的屏障避孕措施。

排除标准：

• 已知鳞状细胞癌、未分化癌、其他组织学类型的胃癌或含有其他组织学类型的混合型胃癌。
• 过去2年内患有除研究肿瘤外的活动性恶性肿瘤。 例外情况包括患有局部可治愈癌症（已治愈）的受试者，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。
• 首次给药前4周内参加过研究性药物研究或接受过研究性治疗或使用过研究性器械。
• 正在参加另一项临床研究，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期（定义为距上一次临床研究末次给药 >4周或研究药物 >5个半衰期）。
• 未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，或未控制或有症状的活动性CNS转移。 若神经系统症状在入组前至少4周已恢复至基线水平（排除与CNS治疗相关的残留体征或症状），则接受过充分治疗的CNS转移患者可以入组。 此外，受试者必须在入组前至少4周已停用皮质类固醇，或泼尼松剂量稳定或逐渐减量至 ≤ 10 mg/d（或其他皮质类固醇的等效剂量）。
• 入组前14天内尽管进行穿刺引流仍无法控制的胸腔积液或腹水；有症状或中至大量心包积液。
• 入组前2个月内体重下降超过20%。

• 入组前接受过以下治疗或药物：

  • 入组前28天内接受过大手术（允许用于诊断的组织活检和PICC/输液港植入）。
  • 入组前14天内使用过免疫抑制药物，不包括鼻用/吸入性皮质类固醇或生理剂量的全身性类固醇（即泼尼松 ≤ 10 mg/d或等效剂量）。
  • 入组前28天内接种过减毒活疫苗，或计划在研究期间及研究药物治疗结束后60天内接种。
  • 入组前28天内接受过局部抗肿瘤治疗（例如放疗或肿瘤栓塞）。
• 进入研究前5年内被诊断患有任何其他恶性肿瘤，但已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌以及适合局部治疗的甲状腺乳头状癌除外。
• 存在任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 处于稳定状态且无需系统性免疫抑制治疗的受试者允许入组，例如1型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退症以及无需系统性治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发）。
• 既往接受过任何抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体，或任何其他靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗。
• 入组前3个月内有显著临床出血症状或明确出血倾向；入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘；入组前6个月内有动脉/静脉血栓栓塞事件，如脑血管意外（包括TIA、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞（胃癌出血/穿孔经手术切除后症状消失者除外）。
• 研究治疗开始前6个月内患有主要血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 存在 > 1级的外周神经病变。
• 研究治疗开始前6个月内有肠梗阻病史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的不完全性梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲。 初始诊断时有不完全性梗阻/梗阻综合征，经明确（手术）治疗后症状缓解的患者可以入组。
• 间质性肺病、非感染性肺炎或未控制的全身性疾病（如糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺炎等）。
• 已知活动性结核病史。
• 已知对研究药物或其任何辅料过敏；或对其他单克隆抗体有严重过敏史。
• HIV感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎定义为HBV-DNA ≥ 500 IU/ml；丙型肝炎定义为抗HCV阳性且HCV RNA高于检测下限）或乙型和丙型肝炎合并感染。
• 控制不佳的临床心脏症状或疾病，例如：（1）NYHA II级或更高级别的心功能不全或超声心动图LVEF < 50%；（2）严重/不稳定型心绞痛；（3）入组前12个月内发生心肌梗死；（4）需要治疗或干预的临床显著室上性或室性心律失常；（5）有症状的充血性心力衰竭；（6）QTc > 480 ms。
• 入组前4周内系统性使用抗生素 ≥ 7天，或筛选期间/首次给药前出现不明原因发热 > 38.5°C（根据研究者判断，因肿瘤原因引起的发热允许）。
• 已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史。
• 入组前4周或5个半衰期内参加过任何其他药物临床研究。
• 已知精神药物滥用史或药物成瘾史。
• 存在研究者认为可能增加参与风险、干扰研究结果或使患者不适合研究的其他严重躯体或精神疾病或实验室异常。