Фаза II клинического исследования ипаромлимаба и тувонралимаба (QL1706) в комбинации с химиотерапией для лечения ранее не леченного распространенного или метастатического рака желудка или гастроэзофагеального перехода

Критерии включения:

• Добровольное участие в клиническом исследовании; полное понимание и информированность об исследовании и подписание информированного согласия (ИС); готовность следовать и способность выполнить все процедуры исследования.
• Возраст 18-80 лет, пол не ограничен.
• Пациенты с местнораспространенным нерезектабельным, рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим раком желудка (РЖ) или раком гастроэзофагеального перехода (ГЭП), подтвержденным с помощью визуализации и других обследований, и гистопатологически подтвержденной аденокарциномой.
• Предоставить отчет, подтверждающий отсутствие гиперэкспрессии или амплификации HER2; определяется как IHC 0/1+ или IHC 2+ с отрицательным результатом FISH/ISH.
• Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу распространенного или метастатического РЖ/ГЭП (включая анти-HER-2 терапию). Пациенты, получавшие адъювантную или неоадъювантную терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию) по поводу РЖ/ГЭП, могут быть включены, если время до первого рецидива или прогрессирования заболевания составляет более 6 месяцев с момента окончания последнего лечения. Предыдущее использование противоопухолевых препаратов традиционной китайской медицины допускается, но должно быть прекращено не менее чем за 2 недели до включения.
• Оценка общего состояния по шкале ECOG 0 или 1.
• Должен иметь по крайней мере один измеримый очаг согласно критериям RECIST v1.1.
• Все острые токсические эффекты, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией или хирургическим вмешательством, должны быть разрешены до степени 0-1 (согласно NCI CTCAE v5.0) или до уровня, указанного в критериях включения/исключения. Алопеция, усталость и потеря слуха или другие токсические эффекты, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности субъекта, исключаются.

• Адекватная функция органов (лабораторные анализы в течение 7 дней до начала лечения):

  • Гематология (без переливания крови, использования G-CSF или медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга):
  • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,000/мм³ (3.0 × 10⁹/л);
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,500/мм³ (1.5 × 10⁹/л);
  • Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100,000/мм³ (100 × 10⁹/л);
  • Гемоглобин (Hb) ≥ 9.0 г/дл (90 г/л).

• Биохимия (без переливания альбумина в течение 14 дней до скрининга):

  • Альбумин ≥ 3.0 г/дл (30 г/л);
  • Креатинин ≤ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта);
  • Общий билирубин (BIL) ≤ 1.5 × ВГН;
  • Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2.5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень ≤ 5 × ВГН.
• Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН.
• Моча: белок мочи < 2+; если белок мочи ≥ 2+, количественное определение белка в суточной моче должно быть ≤ 1 г.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения с отрицательным результатом и не должны кормить грудью. Все включенные пациенты должны использовать адекватную барьерную контрацепцию на протяжении всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерии исключения:

• Известная плоскоклеточная карцинома, недифференцированная карцинома, другие гистологические типы рака желудка или смешанный рак желудка, содержащий другие гистологические типы.
• Активные злокачественные опухоли в течение последних 2 лет, кроме исследуемой опухоли. Исключения составляют субъекты с локально излечимыми раками (которые были излечены), такими как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря и рак in situ шейки матки или молочной железы.
• Участие в исследовании исследуемого препарата или получение исследуемого лечения, или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы.
• Участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное, неинтервенционное клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования (определяется как >4 недель с момента последней дозы предыдущего клинического исследования или >5 периодов полувыведения исследуемого препарата).
• Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или неконтролируемые или симптоматические активные метастазы в ЦНС. Пациенты с полностью пролеченными метастазами в ЦНС могут быть включены, если неврологические симптомы вернулись к исходному уровню по крайней мере за 4 недели до включения (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС). Кроме того, субъекты должны были прекратить прием кортикостероидов или находиться на стабильной или снижающейся дозе преднизона ≤ 10 мг/сут (или эквивалентной дозе других кортикостероидов) по крайней мере за 4 недели до включения.
• Плевральный выпот или асцит, которые остаются неконтролируемыми несмотря на пункцию и дренирование в течение 14 дней до включения; симптоматический или умеренно-большой перикардиальный выпот.
• Потеря веса более 20% в течение 2 месяцев до включения.

• Получение следующих видов лечения или лекарственных средств до включения:

  • Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до включения (разрешены биопсия ткани для диагностики и имплантация PICC/порта).
  • Использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до включения, за исключением назальных/ингаляционных кортикостероидов или физиологических доз системных стероидов (т.е. ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента).
  • Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней до включения или планируемая в период исследования и в течение 60 дней после окончания лечения исследуемым препаратом.
  • Местная противоопухолевая терапия (например, лучевая терапия или эмболизация опухоли) в течение 28 дней до включения.
• Диагностика любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака in situ шейки матки, протокового рака in situ молочной железы и папиллярного рака щитовидной железы, поддающегося местному лечению.
• Наличие любого активного, известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания. Допускаются субъекты в стабильном состоянии, не требующие системной иммуносупрессивной терапии, такие как диабет 1 типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, и кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция).
• Предыдущее лечение любым анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или препаратом, нацеленным на ко-стимуляцию T-клеток или контрольные точки.
• Значительные клинические симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения; перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищи в течение 6 месяцев до включения; артериальные/венозные тромбоэмболические события в течение 6 месяцев до включения, такие как цереброваскулярные нарушения (включая ТИА, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (за исключением тех, у кого кровотечение/перфорация при раке желудка, симптомы исчезли после хирургической резекции).
• Серьезные сосудистые заболевания в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (например, аневризма аорты, требующая хирургического ремонта, или недавний периферический артериальный тромбоз).
• Тяжелые, незаживающие или расходящиеся раны, активные язвы или нелеченные переломы.
• Наличие периферической нейропатии > 1 степени.
• История кишечной непроходимости и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая неполную непроходимость, связанную с основным заболеванием, или требующую регулярного парентерального гидратации, парентерального питания или зондового питания. Пациенты с неполной непроходимостью/синдромом непроходимости при первичной диагностике, у которых симптомы облегчились после окончательного (хирургического) лечения, могут быть включены.
• Интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония или неконтролируемые системные заболевания (например, диабет, гипертония, легочный фиброз, острая пневмония и т.д.).
• Известный анамнез активного туберкулеза.
• Известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ; или история тяжелых аллергических реакций на другие моноклональные антитела.
• ВИЧ-инфекция или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); нелеченный активный гепатит (гепатит B определяется как HBV-ДНК ≥ 500 МЕ/мл; гепатит C определяется как анти-HCV положительный и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения) или ко-инфекция гепатитом B и C.
• Плохо контролируемые клинические сердечные симптомы или заболевания, такие как: (1) сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA или ФВ ЛЖ < 50% по данным эхокардиографии; (2) тяжелая/нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до включения; (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства; (5) симптоматическая застойная сердечная недостаточность; (6) QTc > 480 мс.
• Системное использование антибиотиков ≥ 7 дней в течение 4 недель до включения, или необъяснимая лихорадка > 38.5°C во время скрининга/до первой дозы (лихорадка из-за опухолевых причин допускается по усмотрению исследователя).
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Участие в любом другом клиническом исследовании лекарственных средств в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до включения.
• Известный анамнез злоупотребления психотропными веществами или наркомании.
• Наличие других серьезных физических или психических заболеваний или лабораторных отклонений, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск участия, повлиять на результаты исследования или сделать пациента непригодным для исследования.