Faza II badania klinicznego iparomlimabu i tuvonralimabu (QL1706) w połączeniu z chemioterapią w leczeniu wcześniej nieleczonego zaawansowanego lub przerzutowego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria włączenia:

• Dobrowolny udział w badaniu klinicznym; pełne zrozumienie i poinformowanie o badaniu oraz podpisanie formularza świadomej zgody (ICF); gotowość do przestrzegania i możliwość wykonania wszystkich procedur badania.
• Wiek 18-80 lat, płeć nie jest ograniczona.
• Pacjenci z miejscowo zaawansowanym nieresekcyjnym, nawrotowym nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem żołądka (GC) lub rakiem połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJC) potwierdzonym w badaniach obrazowych i innych, oraz histopatologicznie potwierdzonym jako gruczolakorak.
• Dostarczenie raportu potwierdzającego negatywność nadekspresji lub amplifikacji HER2; zdefiniowane jako IHC 0/1+, lub IHC 2+ z FISH/ISH ujemnym.
• Brak wcześniejszego leczenia systemowego zaawansowanego lub przerzutowego GC/GEJC (w tym terapii anty-HER-2). Pacjenci, którzy otrzymali terapię adjuwantową lub neoadjuwantową (w tym chemioterapię, radioterapię lub chemioradioterapię) z powodu GC/GEJC, kwalifikują się, jeśli czas do pierwszego nawrotu lub progresji choroby wynosi ponad 6 miesięcy od zakończenia ostatniego leczenia. Wcześniejsze stosowanie preparatów przeciwnowotworowych tradycyjnej medycyny chińskiej jest dozwolone, ale musi być przerwane co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją.
• Wskaźnik sprawności ECOG 0 lub 1.
• Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicjami RECIST v1.1.
• Wszystkie ostre toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową lub operacją muszą ustąpić do stopnia 0-1 (zgodnie z NCI CTCAE v5.0) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wykluczenia. Wyklucza się łysienie, zmęczenie i utratę słuchu lub inne toksyczności, które według oceny badacza nie stanowią zagrożenia bezpieczeństwa dla pacjenta.

• Prawidłowa funkcja narządów (badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed leczeniem):

  • Hematologia (brak transfuzji krwi, stosowania G-CSF lub korekcji lekami w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):
  • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochemia (brak transfuzji albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):

  • Albumina ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatynina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta);
  • Bilirubina całkowita (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × ULN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 × ULN.
• Krzepnięcie: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Mocz: białko w moczu < 2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin musi być ≤ 1 g.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, z wynikiem negatywnym, i nie mogą karmić piersią. Wszyscy zarejestrowani pacjenci muszą stosować odpowiednią barierową antykoncepcję przez cały cykl leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wykluczenia:

• Znany rak płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany, inne typy histologiczne raka żołądka lub mieszany rak żołądka zawierający inne typy histologiczne.
• Aktywne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat, inne niż badany nowotwór. Wyjątki obejmują pacjentów z miejscowo wyleczalnymi nowotworami (które zostały wyleczone), takimi jak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego oraz rak in situ szyjki macicy lub piersi.
• Uczestnictwo w badaniu leku eksperymentalnego lub otrzymanie leczenia eksperymentalnego lub użycie urządzenia eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• Rejestracja w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego (zdefiniowane jako >4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badania klinicznego lub >5 okresów półtrwania badanego leku).
• Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub niekontrolowane lub objawowe aktywne przerzuty do OUN. Pacjenci z całkowicie leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni, jeśli objawy neurologiczne powróciły do poziomu wyjściowego co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją (z wyłączeniem pozostałych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN). Dodatkowo, pacjenci muszą przerwać stosowanie kortykosteroidów lub być na stabilnej lub zmniejszanej dawce prednizonu ≤ 10 mg/d (lub równoważnej dawce innych kortykosteroidów) przez co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, które pozostaje niekontrolowane pomimo nakłucia i drenażu w ciągu 14 dni przed rejestracją; objawowy lub średni/duży wysięk osierdziowy.
• Utrata masy ciała o ponad 20% w ciągu 2 miesięcy przed rejestracją.

• Otrzymanie następujących zabiegów lub leków przed rejestracją:

  • Duża operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją (dopuszcza się biopsję tkanki do diagnozy i implantację PICC/portu).
  • Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rejestracją, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych/wziewnych lub fizjologicznych dawek steroidów ogólnoustrojowych (tj. ≤ 10 mg/d prednizonu lub równoważne).
  • Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rejestracją lub planowane w okresie badania i w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia badanym lekiem.
  • Miejscowa terapia przeciwnowotworowa (np. radioterapia lub embolizacja guza) w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed przystąpieniem do badania, z wyjątkiem wyleczonego podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ piersi oraz raka brodawkowatego tarczycy poddającego się leczeniu miejscowemu.
• Obecność jakiejkolwiek aktywnej, znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej. Dopuszcza się pacjentów w stanie stabilnym nie wymagającym ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, takich jak cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie terapii zastępczej hormonami oraz choroby skóry nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie).
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem ukierunkowanym na kosymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
• Znaczne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją; perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, takie jak udar mózgu (w tym TIA, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna (z wyjątkiem tych z krwawieniem/perforacją raka żołądka, u których objawy ustąpiły po resekcji chirurgicznej).
• Poważna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych).
• Poważne, niegojące się lub rozchodzące się rany, aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania.
• Obecność neuropatii obwodowej > stopnia 1.
• Wywiad niedrożności jelit i/lub kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym niepełna niedrożność związana z chorobą podstawową lub wymagająca rutynowego dożylnego nawadniania, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik. Pacjenci z niepełną niedrożnością/zespołem niedrożności przy wstępnym rozpoznaniu, u których nastąpiła ulga w objawach po ostatecznym (chirurgicznym) leczeniu, mogą zostać włączeni.
• Śródmiąższowa choroba płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. cukrzyca, nadciśnienie, włóknienie płuc, ostre zapalenie płuc itp.).
• Znany wywiad czynnej gruźlicy.
• Znana alergia na badany lek lub którykolwiek z jego składników pomocniczych; lub wywiad ciężkich reakcji alergicznych na inne przeciwciała monoklonalne.
• Zakażenie HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS); nieleczone aktywne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B zdefiniowane jako HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; zapalenie wątroby typu C zdefiniowane jako anty-HCV dodatnie i HCV RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności) lub współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C.
• Słabo kontrolowane kliniczne objawy lub choroby serca, takie jak: (1) niewydolność serca klasy II lub wyższej wg NYHA lub LVEF < 50% w badaniu echokardiograficznym; (2) ciężka/niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją; (4) klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub interwencji; (5) objawowa zastoinowa niewydolność serca; (6) QTc > 480 ms.
• Ogólnoustrojowe stosowanie antybiotyków ≥ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas badań przesiewowych/przed pierwszą dawką (gorączka z przyczyn nowotworowych jest dozwolona według oceny badacza).
• Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
• Uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym leku w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed rejestracją.
• Znany wywiad nadużywania leków psychotropowych lub uzależnienia od narkotyków.
• Obecność innych ciężkich chorób fizycznych lub psychicznych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zwiększyć ryzyko uczestnictwa, zakłócić wyniki badania lub, według oceny badacza, sprawić, że pacjent nie nadaje się do badania.