Iparomlimabin ja tuvonralimabin (QL1706) yhdistetyn kemoterapian vaiheen II kliininen tutkimus aiemmin hoitamattoman edistyneen tai etäpesäkkeellisen mahasyövän tai mahalaukun ja ruokatorven liitoksen syövän hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Osallistua vapaaehtoisesti kliiniseen tutkimukseen; ymmärtää ja olla tietoinen tutkimuksesta täysin ja allekirjoittaa tietoon perustuva suostumuslomake (ICF); olla halukas noudattamaan ja pystyä suorittamaan kaikki kokeen toimenpiteet.
• Ikä 18–80 vuotta, sukupuolta ei rajoiteta.
• Potilaat, joilla on kuvantamismuilla ja muilla tutkimuksilla vahvistettu paikallisesti edistynyt, leikkaamattomaksi todettu, toistuva leikkaamaton tai etäpesäkeellinen mahasyöpä (GC) tai mahalaukun-ruokatorven liitoksen syöpä (GEJC) sekä histopatologisesti vahvistettu adenokarsinooma.
• Tarjota raportti, joka vahvistaa HER2-ylituotannon tai -vahvistuksen negatiivisuuden; määritelty IHC 0/1+ tai IHC 2+ FISH/ISH-negatiivisella.
• Ei aiempaa systemaattista hoitoa edistyneelle tai etäpesäkeelliselle GC/GEJC:lle (mukaan lukien anti-HER-2-hoito). Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvanssi- tai neoadjuvanssihoidon (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito tai kemoradioterapia) GC/GEJC:lle, ovat kelvollisia, jos ensimmäisen uusiutumisen tai sairauden etenemisen aika on yli 6 kuukautta viimeisen hoidon päättymisestä. Aikaisempi syöpälääkkeiden perinteisten kiinalaisten lääkkeiden käyttö on sallittua, mutta niiden on oltava lopetettu vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista.
• ECOG suorituskykypistemäärä 0 tai 1.
• On oltava vähintään yksi mitattava leesio RECIST v1.1 -määritelmien mukaan.
• Kaikkien aiemman syöpähoidon tai leikkauksen aiheuttamien akuuttien myrkyllisyyksien on oltava palautuneet tasolle 0–1 (NCI CTCAE v5.0:n mukaan) tai sisällytys-/poissulkemiskriteereissä määriteltyyn tasoon. Kaljuuntuminen, väsymys ja kuulon heikkeneminen tai muut tutkijan mukaan potilaan turvallisuudelle vaarattomiksi katsotut myrkyllisyydet eivät sisälly.

• Riittävä elinten toiminta (laboratoriotutkimukset 7 päivää ennen hoitoa):

  • Hematologia (ei verensiirtoa, G-CSF:n käyttöä tai lääkekorjausta 14 päivää ennen seulontaa):
  • Valkosoluarvot (WBC) ≥ 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/l);
  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/l);
  • Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l);
  • Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl (90 g/l).

• Biokemia (ei albumiinin siirtoa 14 päivää ennen seulontaa):

  • Albumiini ≥ 3,0 g/dl (30 g/l);
  • Kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai kreatiniinin puhdistus ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla);
  • Kokonaisbilirubiini (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) tasot ≤ 2,5 × ULN; maksan etäpesäkkeiden potilaille ≤ 5 × ULN.
• Veren hyytyminen: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5, protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Virtsa: Virtsaproteiini < 2+; jos virtsaproteiini on ≥ 2+, 24 tunnin virtsaproteiinin määrityksen on oltava ≤ 1 g.
• Elinaika ≥ 3 kuukautta.
• Lisääntymiskykyisten naisten on suoritettava seerumi- tai virtsaraskaus testi 7 päivää ennen hoidon aloittamista, tuloksen on oltava negatiivinen, eikä heidän saa olla imetysvaiheessa. Kaikkien osallistuvien potilaiden on käytettävä riittävää esteellistä ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukautta hoidon päätyttyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu levyepiteelikarsinooma, erilaistumaton karsinooma, muut mahasyövän histologiset tyypit tai sekoitettu mahasyöpä, joka sisältää muita histologisia tyyppejä.
• Aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisten 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta tutkittavaa kasvainta. Poikkeuksia ovat potilaat, joilla on paikallisesti parannettavia syöpiä (jotka on parannettu), kuten emävarsisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä iholla, pinnallinen virtsarakon syöpä sekä kohdunkaulan tai rinnan in situ -karsinooma.
• Osallistuminen tutkittavan lääkkeen tutkimukseen tai tutkittavan hoidon saaminen tai tutkittavan laitteen käyttö 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnointi- tai ei-interventiivinen kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso (määritelty >4 viikkoa edellisen kliinisen tutkimuksen viimeisestä annoksesta tai >5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa).
• Hoitamattomat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai hallitsemattomat tai oireiset aktiiviset CNS-etäpesäkkeet. Täysin hoidetut CNS-etäpesäkkeet omaavat potilaat voivat osallistua, jos neurologiset oireet ovat palautuneet perustasolle vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista (lukuun ottamatta CNS-hoidon jäänteisiin liittyviä merkkejä tai oireita). Lisäksi potilaiden on lopetettava kortikosteroidien käyttö tai oltava stabiililla tai vähenevällä prednisolon annoksella ≤ 10 mg/vrk (tai vastaava annos muita kortikosteroideja) vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista.
• Rintakehän neste tai vatsan neste, joka pysyy hallitsemattomana huolimatta pistoksesta ja tyhjennystä 14 päivää ennen osallistumista; oireinen tai keskivaikea–vaikea sydänpussin neste.
• Painon lasku yli 20 % 2 kuukauden aikana ennen osallistumista.

• Saaneet seuraavia hoitoja tai lääkkeitä ennen osallistumista:

  • Suuri leikkaus 28 päivää ennen osallistumista (kudosbiopsia diagnoosia ja PICC/portti-implantointia varten on sallittua).
  • Immuunivasteen lamaavien lääkkeiden käyttö 14 päivää ennen osallistumista, pois lukien nenä-/inhalaatiokortikosteroidit tai fysiologiset annokset systemaattisia steroideja (eli ≤ 10 mg/vrk prednisolonia tai vastaava).
  • Rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla 28 päivää ennen osallistumista tai suunniteltu tutkimusjakson aikana ja 60 päivää tutkimuslääkkeen hoidon päätyttyä.
  • Paikallinen syöpähoito (esim. sädehoito tai kasvainembolisointi) 28 päivää ennen osallistumista.
• Diagnosoitu mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta parannettua ihan emävarsisolusyöpää tai levyepiteelisyöpää, pinnallista virtsarakon syöpää, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, rinnan kanavan in situ -karsinoomaa ja paikallishoitoon soveltuvaa kilpirauhasen nystyrakkulosyöpää.
• Minkä tahansa aktiivisen, tunnetun tai epäillyn autoimmuunisairauden läsnäolo. Potilaat, jotka ovat stabiilissa tilassa eivätkä vaadi systemaattista immuunivasteen lamaavaa hoitoa, ovat sallittuja, kuten tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormoni korvaushoitoa, ja ihosairaudet, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa (esim. vitiligo, psoriaasi, kaljuuntuminen).
• Aikaisempi hoito millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla T-solun yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteiden reitteihin kohdistuvalla vasta-aineella tai lääkkeellä.
• Merkittäviä kliinisiä verenvuoto-oireita tai selvä verenvuototaipumus 3 kuukauden aikana ennen osallistumista; ruoansulatuskanavan perforaatio ja/tai fisteli 6 kuukauden aikana ennen osallistumista; arteriaaliset/laskimolliset tromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden aikana ennen osallistumista, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien TIA, aivohalvaus), syvä laskimotromboosi ja keuhkoveritulppa (lukuun ottamatta niitä, joilla on mahasyöpäverenvuoto/perforaatio, jossa oireet hävisivät leikkaushoidon jälkeen).
• Merkittävä verisuonisairaus 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista (esim. aortan aneurysma, joka vaatii leikkauskorjausta, tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi).
• Vakavat, parantumattomat tai avautuneet haavat, aktiiviset haavaumat tai hoitamattomat murtumat.
• Yli asteen 1 ääreishermostovaurion läsnäolo.
• Suoliston tukoksen historia ja/tai kliiniset merkit tai oireet suoliston tukoksesta 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien taustasairauteen liittyvä epätäydellinen tukos tai säännöllinen parenteraalinen nesteytys, parenteraalinen ravitsemus tai letkuruokinta. Potilaat, joilla on alkuperäisdiagnoosissa epätäydellinen tukos/tukosoireyhtymä ja joiden oireet helpottuivat lopullisen (leikkaus)hoidon jälkeen, voivat osallistua.
• Interstisiaalinen keuhkosairaus, ei-infektiivinen keuhkokuume tai hallitsematon systemaattinen sairaus (esim. diabetes, verenpaine, keuhkokuituuma, akuutti keuhkokuume jne.).
• Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin historia.
• Tunnettu allergia tutkimuslääkkeelle tai mihin tahansa sen apuaineista; tai historia vakavista allergisista reaktioista muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin.
• HIV-infektio tai tunnettu hankittu immuunivajausoireyhtymä (AIDS); hoitamaton aktiivinen hepatiitti (Hepatiitti B määritelty HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitiitti C määritelty anti-HCV-positiiviseksi ja HCV RNA yli alarajan) tai hepatiitti B:n ja C:n yhteisinfektio.
• Huonosti hallitut kliiniset sydän-oireet tai -sairaudet, kuten: (1) NYHA-luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta tai LVEF < 50 % sydänkaikukuvauksessa; (2) Vakava/epästabiili rintakipu; (3) Sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen osallistumista; (4) Kliinisesti merkittävät eteis- tai kammiorytmi häiriöt, jotka vaativat hoitoa tai interventiota; (5) Oireilu sydämen vajaatoiminta; (6) QTc > 480 ms.
• Systemaattinen antibioottien käyttö ≥ 7 päivää 4 viikon aikana ennen osallistumista tai selittämätön kuume > 38,5 °C seulonnan aikana/ennen ensimmäistä annosta (syövän aiheuttama kuume on sallittua tutkijan harkinnan mukaan).
• Tunnettu historia allogeenisesta elinsiirrosta tai allogeenisesta veren kantasolusiirrosta.
• Osallistuminen mihin tahansa muuhun lääketutkimukseen 4 viikon tai 5 puoliintumisajan aikana ennen osallistumista.
• Tunnettu historia mielialalääkkeiden väärinkäytöstä tai huumeriippuvuudesta.
• Muiden vakavien fyysisten tai henkisten sairauksien tai laboratorio poikkeavuuksien läsnäolo, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä osallistumisriskiä, häiritä tutkimustuloksia tai tehdä potilaasta sopimattoman tutkimukseen.