Fase II klinische studie van Iparomlimab en Tuvonralimab (QL1706) gecombineerd met chemotherapie bij de behandeling van voorheen onbehandelde gevorderde of gemetastaseerde maagkanker of gastro-oesofageale junctiekanker

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig deelnemen aan de klinische studie; volledig begrijpen en geïnformeerd zijn over de studie en het Geïnformeerd Toestemmingsformulier (GTF) ondertekenen; bereid en in staat zijn om alle proefprocedures te volgen en te voltooien.
• Leeftijd 18-80 jaar, geslacht is niet beperkt.
• Patiënten met lokaal gevorderde onresectabele, recidiverende onresectabele of gemetastaseerde maagkanker (GC) of gastro-oesofageale junctiekanker (GEJC) bevestigd door beeldvorming en andere onderzoeken, en histopathologisch bevestigd als adenocarcinoom.
• Een rapport verstrekken dat HER2-overexpressie of amplificatienegativiteit bevestigt; gedefinieerd als IHC 0/1+, of IHC 2+ met FISH/ISH negatief.
• Geen eerdere systemische therapie voor gevorderde of gemetastaseerde GC/GEJC (inclusief anti-HER-2-therapie). Patiënten die adjuvante of neoadjuvante therapie (inclusief chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie) voor GC/GEJC hebben ontvangen, komen in aanmerking als de tijd tot eerste recidief of ziekteprogressie meer dan 6 maanden is vanaf het einde van de laatste behandeling. Eerder gebruik van antitumorale traditionele Chinese geneesmiddelenpreparaten is toegestaan, maar moet minstens 2 weken voor inschrijving worden gestaakt.
• ECOG-prestatiestatus score van 0 of 1.
• Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST v1.1-definities.
• Alle acute toxiciteiten veroorzaakt door eerdere antitumorale therapie of chirurgie moeten zijn opgelost tot graad 0-1 (volgens NCI CTCAE v5.0) of tot het niveau gespecificeerd in de inclusie/exclusiecriteria. Alopecia, vermoeidheid en gehoorverlies, of andere toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de proefpersoon vormen, zijn uitgesloten.

• Voldoende orgaanfunctie (laboratoriumtesten binnen 7 dagen voorafgaand aan behandeling):

  • Hematologie (geen bloedtransfusie, G-CSF-gebruik of medicatiecorrectie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening):
  • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biochemie (geen albumine-transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening):

  • Albumine ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Creatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule);
  • Totaal bilirubine (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) niveaus ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ≤ 5 × ULN.
• Stolling: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urine: Urine-eiwit < 2+; als urine-eiwit ≥ 2+ is, moet de 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≤ 1 g zijn.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een serum- of urinetest ondergaan, met een negatief resultaat, en mogen niet borstvoeding geven. Alle ingeschreven patiënten moeten adequate barrière-anticonceptie gebruiken gedurende de gehele behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling.

Exclusiecriteria:

• Bekend plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, andere histologische typen van maagkanker, of gemengde maagkanker die andere histologische typen bevat.
• Actieve maligne tumoren binnen de afgelopen 2 jaar, anders dan de onderzochte tumor. Uitzonderingen zijn proefpersonen met lokaal geneesbare kankers (die genezen zijn), zoals basaal- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst.
• Deelname aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel of ontvangst van onderzoekbehandeling of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele klinische studie of de follow-upperiode van een interventiestudie is (gedefinieerd als >4 weken sinds de laatste dosis van de vorige klinische studie of >5 halfwaardetijden van het studiegeneesmiddel).
• Onbehandelde centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen, of ongecontroleerde of symptomatische actieve CZS-metastasen. Patiënten met volledig behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven als de neurologische symptomen minstens 4 weken voor inschrijving zijn teruggekeerd tot het basislijnniveau (exclusief resterende tekenen of symptomen gerelateerd aan CZS-behandeling). Bovendien moeten proefpersonen minstens 4 weken voor inschrijving gestopt zijn met corticosteroïden of een stabiele of afbouwende dosis prednison ≤ 10 mg/d (of equivalente dosis andere corticosteroïden) gebruiken.
• Pleurale effusie of ascites die ondanks punctie en drainage binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving ongecontroleerd blijft; symptomatische of matige tot grote pericardiale effusie.
• Gewichtsverlies van meer dan 20% binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving.

• De volgende behandelingen of medicijnen ontvangen voorafgaand aan inschrijving:

  • Grote chirurgie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving (weefselbiopsie voor diagnose en PICC/port-implantatie zijn toegestaan).
  • Gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, exclusief nasale/ingeademde corticosteroïden of fysiologische doses systemische steroïden (d.w.z. ≤ 10 mg/d prednison of equivalent).
  • Vaccinatie met levend verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of gepland tijdens de studieperiode en binnen 60 dagen na het einde van de studiebehandeling.
  • Lokale antitumorale therapie (bijv. radiotherapie of tumorembolisatie) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Gediagnosticeerd met enig andere maligne tumor binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve genezen cutane basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ van de borst en papillair schildkliercarcinoom vatbaar voor lokale behandeling.
• Aanwezigheid van enige actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen in een stabiele toestand die geen systemische immunosuppressieve therapie vereisen, zijn toegestaan, zoals type I diabetes, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervangende therapie vereist, en huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia).
• Eerdere behandeling met enig anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel gericht op T-cel co-stimulatie of checkpoint routes.
• Significante klinische bloedsymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, zoals cerebrovasculair accident (inclusief TIA, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie (behalve diegenen met maagkankerbloeding/perforatie waarbij symptomen verdwenen na chirurgische resectie).
• Grote vaatziekte binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose).
• Ernstige, ongenezen of geopende wonden, actieve ulcera of onbehandelde fracturen.
• Aanwezigheid van > graad 1 perifere neuropathie.
• Geschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling, inclusief onvolledige obstructie gerelateerd aan de onderliggende ziekte of routinematige parenterale hydratie, parenterale voeding of sondevoeding vereist. Patiënten met onvolledige obstructie/obstructiesyndroom bij initiële diagnose die symptoomverlichting hebben na definitieve (chirurgische) behandeling kunnen worden ingeschreven.
• Interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. diabetes, hypertensie, longfibrose, acute pneumonie, enz.).
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
• Bekende allergie voor het studie-geneesmiddel of enig van zijn hulpstoffen; of geschiedenis van ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen.
• HIV-infectie of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS); onbehandelde actieve hepatitis (Hepatitis B gedefinieerd als HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitis C gedefinieerd als anti-HCV positief en HCV RNA boven de onderste detectielimiet) of co-infectie met Hepatitis B en C.
• Slecht gecontroleerde klinische cardiale symptomen of ziekten, zoals: (1) NYHA klasse II of hoger hartfalen of LVEF < 50% op echocardiografie; (2) Ernstige/instabiele angina; (3) Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving; (4) Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen; (5) Symptomatisch congestief hartfalen; (6) QTc > 480 ms.
• Systemisch gebruik van antibiotica ≥ 7 dagen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, of onverklaarde koorts > 38,5°C tijdens screening/voor eerste dosis (koorts door tumoroorzaken is toegestaan volgens oordeel van de onderzoeker).
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Deelname aan enige andere geneesmiddelen klinische studie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving.
• Bekende geschiedenis van psychotrope drugsgebruik of drugsverslaving.
• Aanwezigheid van andere ernstige fysieke of mentale ziekten of laboratoriumafwijkingen die het risico op deelname kunnen verhogen, de studieresultaten kunnen verstoren of de patiënt volgens de onderzoeker ongeschikt maken voor de studie.