Estudo Clínico de Fase II do Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) Combinado com Quimioterapia no Tratamento de Cancro Gástrico ou da Junção Gastroesofágica Avançado ou Metastático Previamente Não Tratado

Critérios de Inclusão:

• Participar voluntariamente no estudo clínico; compreender e estar informado sobre o estudo na totalidade e assinar o Formulário de Consentimento Informado (FCI); dispostos a seguir e capazes de completar todos os procedimentos do ensaio.
• Idade 18-80 anos, género não limitado.
• Pacientes com cancro gástrico (CG) localmente avançado não ressecável, recorrente não ressecável ou metastático ou cancro da junção gastroesofágica (CJGE) confirmados por imagiologia e outros exames, e confirmados histopatologicamente como adenocarcinoma.
• Fornecer um relatório que confirme sobreexpressão de HER2 ou negatividade de amplificação; definido como IHC 0/1+, ou IHC 2+ com FISH/ISH negativo.
• Sem terapia sistémica prévia para CG/CJGE avançado ou metastático (incluindo terapia anti-HER-2). Pacientes que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante (incluindo quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia) para CG/CJGE são elegíveis se o tempo até primeira recidiva ou progressão da doença for superior a 6 meses após o fim do último tratamento. Uso prévio de preparações de Medicina Tradicional Chinesa antitumorais é permitido, mas deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0 ou 1.
• Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com as definições RECIST v1.1.
• Todas as toxicidades agudas causadas por terapia antitumoral prévia ou cirurgia devem ter resolvido para Grau 0-1 (de acordo com NCI CTCAE v5.0) ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. Alopécia, fadiga e perda auditiva, ou outras toxicidades consideradas pelo investigador como não representando risco de segurança para o sujeito, estão excluídas.

• Função orgânica adequada (testes laboratoriais dentro de 7 dias antes do tratamento):

  • Hematologia (Sem transfusão de sangue, uso de G-CSF, ou correção medicamentosa dentro de 14 dias antes do rastreio):
  • Contagem de glóbulos brancos (CGB) ≥ 3.000/mm³ (3.0 × 10⁹/L);
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm³ (1.5 × 10⁹/L);
  • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9.0 g/dL (90 g/L).

• Bioquímica (Sem transfusão de albumina dentro de 14 dias antes do rastreio):

  • Albumina ≥ 3.0 g/dL (30 g/L);
  • Creatinina ≤ 1.5 × Limite Superior do Normal (LSN) ou Clearance de Creatinina ≥ 50 ml/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault);
  • Bilirrubina Total (BIL) ≤ 1.5 × LSN;
  • Níveis de Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ≤ 5 × LSN.
• Coagulação: Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1.5, Tempo de Protrombina (TP) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤ 1.5 × LSN.
• Urina: Proteína urinária < 2+; se proteína urinária for ≥ 2+, a quantificação de proteína na urina de 24 horas deve ser ≤ 1g.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Mulheres com potencial de procriação devem realizar um teste de gravidez sérico ou urinário dentro de 7 dias antes do início do tratamento, com resultado negativo, e não devem estar a amamentar. Todos os pacientes inscritos devem usar contraceção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e durante 6 meses após o fim do tratamento.

Critérios de Exclusão:

• Carcinoma de células escamosas conhecido, carcinoma indiferenciado, outros tipos histológicos de cancro gástrico ou cancro gástrico misto contendo outros tipos histológicos.
• Tumores malignos ativos nos últimos 2 anos, além do tumor em estudo. Exceções incluem sujeitos com cancros localmente curáveis (que foram curados), como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga e carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
• Participação num estudo de um fármaco experimental ou recebimento de tratamento experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
• Inscrição noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional, não intervencionista ou o período de seguimento de um estudo intervencionista (definido como >4 semanas desde a última dose do estudo clínico anterior ou >5 meias-vidas do fármaco do estudo).
• Metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) não tratadas, ou metástases ativas do SNC não controladas ou sintomáticas. Pacientes com metástases do SNC totalmente tratadas podem ser inscritos se os sintomas neurológicos tiverem regressado aos níveis basais pelo menos 4 semanas antes da inscrição (excluindo sinais ou sintomas residuais relacionados com o tratamento do SNC). Adicionalmente, os sujeitos devem ter interrompido os corticosteroides ou estar com uma dose estável ou em redução de prednisona ≤ 10 mg/d (ou dose equivalente de outros corticosteroides) pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
• Derrame pleural ou ascite que permanece não controlado apesar de punção e drenagem dentro de 14 dias antes da inscrição; derrame pericárdico sintomático ou moderado a grande.
• Perda de peso superior a 20% dentro de 2 meses antes da inscrição.

• Recebeu os seguintes tratamentos ou medicamentos antes da inscrição:

  • Cirurgia maior dentro de 28 dias antes da inscrição (biópsia de tecido para diagnóstico e implantação de PICC/port são permitidas).
  • Uso de fármacos imunossupressores dentro de 14 dias antes da inscrição, excluindo corticosteroides nasais/inalados ou doses fisiológicas de esteroides sistémicos (i.e., ≤ 10 mg/d de prednisona ou equivalente).
  • Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes da inscrição ou planeada durante o período do estudo e dentro de 60 dias após o fim do tratamento com o fármaco do estudo.
  • Terapia antitumoral local (e.g., radioterapia ou embolização tumoral) dentro de 28 dias antes da inscrição.
• Diagnóstico de qualquer outro tumor maligno dentro de 5 anos antes de entrar no estudo, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular cutâneo curado, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama e carcinoma papilar da tiroide passível de tratamento local.
• Presença de qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Sujeitos num estado estável que não requer terapia imunossupressora sistémica são permitidos, como diabetes Tipo I, hipotiroidismo que requer apenas terapia de substituição hormonal e doenças de pele que não requerem tratamento sistémico (e.g., vitiligo, psoríase, alopécia).
• Tratamento prévio com qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou fármaco direcionado a vias de coestimulação de células T ou de checkpoint.
• Sintomas clínicos de hemorragia significativa ou tendência hemorrágica definida dentro de 3 meses antes da inscrição; perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da inscrição; eventos tromboembólicos arteriais/venosos dentro de 6 meses antes da inscrição, como acidente vascular cerebral (incluindo AIT, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar (exceto para aqueles com hemorragia/perfuração de cancro gástrico onde os sintomas desapareceram após ressecção cirúrgica).
• Doença vascular maior dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo (e.g., aneurisma da aorta que requer reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente).
• Feridas graves, não cicatrizadas ou deiscidas, úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
• Presença de neuropatia periférica > Grau 1.
• Histórico de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada com a doença subjacente ou que requer hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda. Pacientes com síndrome de obstrução/obstrução incompleta no diagnóstico inicial que tiveram alívio dos sintomas após tratamento definitivo (cirúrgico) podem ser inscritos.
• Doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças sistémicas não controladas (e.g., diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, pneumonia aguda, etc.).
• Histórico conhecido de tuberculose ativa.
• Alergia conhecida ao fármaco do estudo ou a qualquer dos seus excipientes; ou histórico de reações alérgicas graves a outros anticorpos monoclonais.
• Infeção por VIH ou Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) conhecida; hepatite ativa não tratada (Hepatite B definida como HBV-DNA ≥ 500 UI/ml; Hepatite C definida como anti-HCV positivo e RNA do HCV acima do limite inferior de deteção) ou co-infeção com Hepatite B e C.
• Sintomas ou doenças cardíacas clínicas mal controladas, como: (1) Insuficiência cardíaca classe NYHA II ou superior ou FEVS < 50% na ecocardiografia; (2) Angina grave/instável; (3) Enfarte do miocárdio dentro de 12 meses antes da inscrição; (4) Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção; (5) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática; (6) QTc > 480 ms.
• Uso sistémico de antibióticos ≥ 7 dias dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou febre inexplicada > 38.5°C durante o rastreio/antes da primeira dose (febre devido a causas tumorais é permitida conforme julgamento do investigador).
• Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
• Participação em qualquer outro estudo clínico de fármacos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da inscrição.
• Histórico conhecido de abuso de fármacos psicotrópicos ou toxicodependência.
• Presença de outras doenças físicas ou mentais graves ou anomalias laboratoriais que possam aumentar o risco de participação, interferir com os resultados do estudo, ou tornar o paciente inadequado para o estudo na opinião do investigador.