Fase II klinisk studie av Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) kombinert med kjemoterapi i behandlingen av tidligere ubehandlet avansert eller metastatisk magekreft eller gastroøsofageal overgangskreft

Inklusjonskriterier:

• Frivillig delta i klinisk studie; fullt forstått og informert om studien og signert informert samtykkeerklæring (ICF); villig til å følge og i stand til å fullføre alle studiefremgangsmåter.
• Alder 18-80 år, kjønn er ikke begrenset.
• Pasienter med lokalt avansert uopererbar, tilbakevendende uopererbar eller metastatisk magekreft (GC) eller gastroøsofageal overgangskreft (GEJC) bekreftet av bildediagnostikk og andre undersøkelser, og histopatologisk bekreftet som adenokarsinom.
• Gi en rapport som bekrefter HER2-overuttrykk eller -amplifikasjonsnegativitet; definert som IHC 0/1+, eller IHC 2+ med FISH/ISH-negativ.
• Ingen tidligere systemisk behandling for avansert eller metastatisk GC/GEJC (inkludert anti-HER-2-behandling).
  Pasienter som har mottatt adjuvant eller neoadjuvant behandling (inkludert kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoradioterapi) for GC/GEJC er kvalifiserte hvis tiden til første tilbakefall eller sykdomsprogresjon er større enn 6 måneder fra slutten av siste behandling.
  Tidligere bruk av antitumorale tradisjonelle kinesiske medisinpreparater er tillatt, men må avsluttes minst 2 uker før inkludering.
• ECOG ytelsesstatus score på 0 eller 1.
• Må ha minst én målbart lesjon i henhold til RECIST v1.1-definisjoner.
• Alle akutte toksisiteter forårsaket av tidligere antitumoral behandling eller kirurgi må ha bedret seg til grad 0-1 (i henhold til NCI CTCAE v5.0) eller til nivå spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriterier.
  Hårtap, tretthet og høretap, eller andre toksisiteter som vurderes av forskeren ikke å utgjøre en sikkerhetsrisiko for forsøkspersonen, er unntatt.

• Tilstrekkelig organdysfunksjon (laboratorieprøver innen 7 dager før behandling):

  • Hematologi (ingen blodoverføring, G-CSF-bruk eller medikamentell korreksjon innen 14 dager før screening):
  • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Blodplater (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biokjemi (ingen albuminoverføring innen 14 dager før screening):

  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller kreatininklaring ≥ 50 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen);
  • Total bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) nivåer ≤ 2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ≤ 5 × ULN.
• Koagulasjon: Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5, protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urin: Urinprotein < 2+; hvis urinprotein er ≥ 2+, må 24-timers urinproteinkvantifisering være ≤ 1 g.
• Forventet levealder ≥ 3 måneder.
• Kvinner i fruktbar alder må gjennomgå et serum- eller urinsvangerskapstest innen 7 dager før behandlingsstart, med negativt resultat, og må ikke amme.
  Alle inkluderte pasienter må bruke tilstrekkelig barrieresvangerskapsforebygging gjennom hele behandlingssyklusen og i 6 måneder etter behandlingens slutt.

Eksklusjonskriterier:

• Kjent planocellulært karsinom, udifferensiert karsinom, andre histologiske typer av magekreft, eller blandet magekreft som inneholder andre histologiske typer.
• Aktive ondartede svulster innen de siste 2 årene, annet enn svulsten som studeres.
  Unntak inkluderer forsøkspersoner med lokalt helbredelige kreftformer (som er helbredet), som basal- eller planocellulært hudkreft, overfladisk blærekreft, og carcinoma in situ i livmorhalsen eller brystet.
• Deltakelse i en studie med et undersøkelsesmedikament eller mottak av undersøkelsesbehandling eller bruk av undersøkelsesenhet innen 4 uker før første dose.
• Inkludering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonell, ikke-intervensjonell klinisk studie eller oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie (definert som >4 uker siden siste dose fra forrige kliniske studie eller >5 halveringstider for studiemedikamentet).
• Ubehandlede sentralnervesystem (CNS) metastaser, eller ukontrollerte eller symptomatiske aktive CNS-metastaser.
  Pasienter med fullstendig behandlede CNS-metastaser kan inkluderes hvis nevrologiske symptomer har returnert til utgangsnivå minst 4 uker før inkludering (unntatt resttegn eller symptomer relatert til CNS-behandling).
  I tillegg må forsøkspersoner ha avsluttet kortikosteroider eller være på en stabil eller avtagende dose prednisolon ≤ 10 mg/d (eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider) i minst 4 uker før inkludering.
• Pleuravæske eller ascites som forblir ukontrollert til tross for punktering og drenering innen 14 dager før inkludering; symptomatisk eller moderat-til-stor perikardievæske.
• Vekttap på mer enn 20 % innen 2 måneder før inkludering.

• Mottatt følgende behandlinger eller medikamenter før inkludering:

  • Stor kirurgi innen 28 dager før inkludering (vevsbiopsi for diagnostikk og PICC/port implantasjon er tillatt).
  • Bruk av immundempende medikamenter innen 14 dager før inkludering, unntatt nasale/inhalerte kortikosteroider eller fysiologiske doser av systemiske steroider (dvs. ≤ 10 mg/d prednisolon eller tilsvarende).
  • Vaksinasjon med levende dempede vaksiner innen 28 dager før inkludering eller planlagt i løpet av studieperioden og innen 60 dager etter slutten av studiemedikamentbehandling.
  • Lokal antitumoral behandling (f.eks. strålebehandling eller tumor embolisasjon) innen 28 dager før inkludering.
• Diagnostisert med annen ondartet svulst innen 5 år før studiestart, unntatt helbredet kutant basalcellekarsinom eller planocellulært karsinom, overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, duktalt carcinoma in situ i brystet, og papillært thyroideakarsinom egnet for lokal behandling.
• Tilstedeværelse av enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom.
  Forsøkspersoner i stabil tilstand som ikke krever systemisk immundempende behandling er tillatt, som type 1 diabetes, hypotyreose som kun krever hormonersettingsterapi, og hudlidelser som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopecia).
• Tidligere behandling med noe anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antistoff, eller noe annet antistoff eller medikament som retter seg mot T-celle kostimulering eller sjekkpunktsveier.
• Signifikante kliniske blødningssymptomer eller tydelig blødningstendens innen 3 måneder før inkludering; gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før inkludering; arteriell/venøs tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før inkludering, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert TIA, cerebral infarkt), dyp venetrombose, og lungeemboli (unntatt de med magekreftblødning/perforasjon hvor symptomer forsvant etter kirurgisk reseksjon).
• Stor kar-sykdom innen 6 måneder før studiestart (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose).
• Alvorlige, uhelbredte eller åpne sår, aktive sår, eller ubehandlede brudd.
• Tilstedeværelse av > grad 1 perifer nevropati.
• Historie med tarmobstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon innen 6 måneder før studiestart, inkludert ufullstendig obstruksjon relatert til underliggende sykdom eller som krever rutinemessig parenteral væsketerapi, parenteral ernæring, eller sondemating.
  Pasienter med ufullstendig obstruksjon/obstruksjonssyndrom ved første diagnose som har symptombedring etter endelig (kirurgisk) behandling kan inkluderes.
• Interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs pneumonitt, eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. diabetes, hypertensjon, lungefibrose, akutt lungebetennelse, etc.).
• Kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Kjent allergi mot studiemedikamentet eller noe av dets hjelpestoffer; eller historie med alvorlige allergiske reaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
• HIV-infeksjon eller kjent ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS); ubehandlet aktiv hepatitt (Hepatitt B definert som HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitt C definert som anti-HCV-positiv og HCV RNA over nedre deteksjonsgrense) eller saminfeksjon med hepatitt B og C.
• Dårlig kontrollert klinisk hjerte symptomer eller sykdommer, som: (1) NYHA klasse II eller høyere hjerteinsuffisiens eller LVEF < 50 % på ekkokardiografi; (2) Alvorlig/ustabil angina pectoris; (3) Myokardieinfarkt innen 12 måneder før inkludering; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon; (5) Symptomatisk kongestiv hjerteinsuffisiens; (6) QTc > 480 ms.
• Systemisk bruk av antibiotika ≥ 7 dager innen 4 uker før inkludering, eller uforklarlig feber > 38,5°C under screening/før første dose (feber på grunn av tumorårsaker er tillatt etter forskerens vurdering).
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Deltakelse i enhver annen medikamentell klinisk studie innen 4 uker eller 5 halveringstider før inkludering.
• Kjent historie med psykiatrisk medikamentmisbruk eller legemiddelavhengighet.
• Tilstedeværelse av andre alvorlige fysiske eller psykiske sykdommer eller laboratorieavvik som kan øke deltakelsesrisikoen, forstyrre studieresultatene, eller gjøre pasienten uegnet for studien etter forskerens vurdering.