Estudio Clínico de Fase II de Iparomlimab y Tuvonralimab (QL1706) Combinado con Quimioterapia en el Tratamiento del Cáncer Gástrico o de la Unión Gastroesofágica Avanzado o Metastásico Previamente no Tratado

Criterios de inclusión:

• Participar voluntariamente en el estudio clínico; comprender plenamente y estar informado sobre el estudio y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI); estar dispuesto a seguir y poder completar todos los procedimientos del ensayo.
• Edad de 18 a 80 años, sin limitación de género.
• Pacientes con cáncer gástrico (CG) o cáncer de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado no resecable, recurrente no resecable o metastásico confirmado por imágenes y otros exámenes, e histopatológicamente confirmado como adenocarcinoma.
• Proporcionar un informe que confirme la sobreexpresión de HER2 o negatividad de amplificación; definido como IHC 0/1+, o IHC 2+ con FISH/ISH negativo.
• Sin tratamiento sistémico previo para CG/CUGE avanzado o metastásico (incluyendo terapia anti-HER-2). Los pacientes que han recibido terapia adyuvante o neoadyuvante (incluyendo quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia) para CG/CUGE son elegibles si el tiempo hasta la primera recurrencia o progresión de la enfermedad es mayor de 6 meses desde el final del último tratamiento. Se permite el uso previo de preparaciones de Medicina Tradicional China antitumorales, pero deben suspenderse al menos 2 semanas antes de la inclusión.
• Estado funcional ECOG con puntuación de 0 o 1.
• Debe tener al menos una lesión medible según las definiciones de RECIST v1.1.
• Todas las toxicidades agudas causadas por tratamientos antitumorales previos o cirugía deben haberse resuelto hasta Grado 0-1 (según NCI CTCAE v5.0) o hasta el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. Se excluyen la alopecia, la fatiga y la pérdida auditiva, u otras toxicidades consideradas por el investigador que no supongan un riesgo de seguridad para el sujeto.

• Función orgánica adecuada (pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos al tratamiento):

  • Hematología (sin transfusión de sangre, uso de G-CSF o corrección farmacológica dentro de los 14 días previos al cribado):
  • Recuento de leucocitos (WBC) ≥ 3.000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Bioquímica (sin transfusión de albúmina dentro de los 14 días previos al cribado):

  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Creatinina ≤ 1,5 × Límite Superior Normal (LSN) o Aclaramiento de Creatinina ≥ 50 ml/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault);
  • Bilirrubina Total (BIL) ≤ 1,5 × LSN;
  • Niveles de Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 5 × LSN.
• Coagulación: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, Tiempo de Protrombina (PT) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
• Orina: Proteína en orina < 2+; si la proteína en orina es ≥ 2+, la cuantificación de proteína en orina de 24 horas debe ser ≤ 1g.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 7 días antes de iniciar el tratamiento, con resultado negativo, y no deben estar lactando. Todos los pacientes incluidos deben usar anticoncepción de barrera adecuada durante todo el ciclo de tratamiento y durante 6 meses después del final del tratamiento.

Criterios de exclusión:

• Carcinoma de células escamosas conocido, carcinoma indiferenciado, otros tipos histológicos de cáncer gástrico o cáncer gástrico mixto que contenga otros tipos histológicos.
• Tumores malignos activos dentro de los últimos 2 años, distintos del tumor en estudio. Excepciones incluyen sujetos con cánceres localmente curables (que han sido curados), como carcinoma de células basales o escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
• Participación en un estudio de un fármaco en investigación o recepción de tratamiento en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Inclusión en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional, no intervencionista o el período de seguimiento de un estudio intervencionista (definido como >4 semanas desde la última dosis del estudio clínico anterior o >5 vidas medias del fármaco del estudio).
• Metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) no tratadas, o metástasis del SNC activas no controladas o sintomáticas. Los pacientes con metástasis del SNC completamente tratadas pueden ser incluidos si los síntomas neurológicos han vuelto a los niveles basales al menos 4 semanas antes de la inclusión (excluyendo signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC). Además, los sujetos deben haber suspendido los corticosteroides o estar con una dosis estable o en reducción de prednisona ≤ 10 mg/d (o dosis equivalente de otros corticosteroides) durante al menos 4 semanas antes de la inclusión.
• Derrame pleural o ascitis que permanece no controlado a pesar de punción y drenaje dentro de los 14 días previos a la inclusión; derrame pericárdico sintomático o de moderado a grande.
• Pérdida de peso de más del 20% dentro de los 2 meses previos a la inclusión.

• Recibió los siguientes tratamientos o medicamentos antes de la inclusión:

  • Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la inclusión (se permiten biopsia de tejido para diagnóstico e implantación de PICC/puerto).
  • Uso de fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la inclusión, excluyendo corticosteroides nasales/inhalados o dosis fisiológicas de esteroides sistémicos (es decir, ≤ 10 mg/d de prednisona o equivalente).
  • Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días previos a la inclusión o planificada durante el período de estudio y dentro de los 60 días después del final del tratamiento con el fármaco del estudio.
  • Terapia antitumoral local (por ejemplo, radioterapia o embolización tumoral) dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Diagnosticado con cualquier otro tumor maligno dentro de los 5 años previos a entrar en el estudio, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel curado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama y carcinoma papilar de tiroides susceptible de tratamiento local.
• Presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permiten sujetos en estado estable que no requieran terapia inmunosupresora sistémica, como diabetes tipo I, hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal y enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia).
• Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
• Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida dentro de los 3 meses previos a la inclusión; perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la inclusión; eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 6 meses previos a la inclusión, como accidente cerebrovascular (incluyendo AIT, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (excepto aquellos con sangrado/perforación por cáncer gástrico donde los síntomas desaparecieron después de resección quirúrgica).
• Enfermedad vascular mayor dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente).
• Heridas graves, no cicatrizadas o dehiscidas, úlceras activas o fracturas no tratadas.
• Presencia de neuropatía periférica > Grado 1.
• Historia de obstrucción intestinal y/o signos clínicos o síntomas de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio, incluyendo obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad subyacente o que requiera hidratación parenteral rutinaria, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Los pacientes con síndrome de obstrucción/obstrucción incompleta en el diagnóstico inicial que tuvieron alivio de síntomas después de tratamiento definitivo (quirúrgico) pueden ser incluidos.
• Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades sistémicas no controladas (por ejemplo, diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, neumonía aguda, etc.).
• Historia conocida de tuberculosis activa.
• Alergia conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes; o historia de reacciones alérgicas graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Infección por VIH o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) conocido; hepatitis activa no tratada (Hepatitis B definida como ADN-VHB ≥ 500 UI/ml; Hepatitis C definida como anti-VHC positivo y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección) o coinfección con Hepatitis B y C.
• Síntomas o enfermedades cardíacas clínicamente mal controladas, como: (1) Insuficiencia cardíaca de clase NYHA II o superior o FEVI < 50% en ecocardiografía; (2) Angina grave/inestable; (3) Infarto de miocardio dentro de los 12 meses previos a la inclusión; (4) Arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención; (5) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; (6) QTc > 480 ms.
• Uso sistémico de antibióticos ≥ 7 días dentro de las 4 semanas previos a la inclusión, o fiebre inexplicada > 38,5°C durante el cribado/antes de la primera dosis (se permite fiebre debida a causas tumorales según juicio del investigador).
• Historia conocida de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
• Participación en cualquier otro estudio clínico de fármacos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias previas a la inclusión.
• Historia conocida de abuso de fármacos psicotrópicos o adicción a drogas.
• Presencia de otras enfermedades físicas o mentales graves o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participación, interferir con los resultados del estudio, o hacer que el paciente no sea apto para el estudio según la opinión del investigador.