Fas II klinisk studie av iparomlimab och tuvonralimab (QL1706) i kombination med kemioterapi för behandling av tidigare obehandlad avancerad eller metastaserad magcancer eller gastroesofageal övergångscancer

Inklusionskriterier:

• Delta frivilligt i den kliniska studien; förstår och informeras fullständigt om studien och undertecknar informerat samtycke (ICF); är villig att följa och kan genomföra alla försöksprocedurer.
• Ålder 18–80 år, kön är inte begränsat.
• Patienter med lokalt avancerad oresekabel, återkommande oresekabel eller metastaserad magcancer (GC) eller gastroesofageal övergångscancer (GEJC) bekräftad med bilddiagnostik och andra undersökningar, och histopatologiskt bekräftad som adenocarcinom.
• Lämna en rapport som bekräftar HER2-överuttryck eller amplifikationsnegativitet; definierad som IHC 0/1+, eller IHC 2+ med FISH/ISH-negativ.
• Ingen tidigare systemisk behandling för avancerad eller metastaserad GC/GEJC (inklusive anti-HER-2-terapi). Patienter som fått adjuvant eller neoadjuvant behandling (inklusive kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi) för GC/GEJC är berättigade om tiden till första återfall eller sjukdomsframskridande är mer än 6 månader från slutet av den senaste behandlingen. Tidigare användning av anti-tumör traditionella kinesiska läkemedelspreparat är tillåtet men måste avbrytas minst 2 veckor före inkludering.
• ECOG prestationsstatus poäng 0 eller 1.
• Måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-definitioner.
• Alla akuta toxiciteter orsakade av tidigare anti-tumörbehandling eller kirurgi måste ha återgått till grad 0–1 (enligt NCI CTCAE v5.0) eller till nivån specificerad i inklusions-/exklusionskriterierna. Håravfall, trötthet och hörselnedsättning, eller andra toxiciteter som bedöms av undersökaren inte utgöra en säkerhetsrisk för subjektet, är undantagna.

• Tillräcklig organfunktion (laboratorieprov inom 7 dagar före behandling):

  • Hematologi (Ingen blodtransfusion, G-CSF-användning eller läkemedelskorrigering inom 14 dagar före screening):
  • Vitblodskroppar (WBC) ≥ 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L);
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);
  • Blodplättar (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L);
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

• Biokemi (Ingen albumintransfusion inom 14 dagar före screening):

  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
  • Kreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln);
  • Totalt bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × ULN;
  • ASAT och ALAT-nivåer ≤ 2,5 × ULN; för patienter med levermetastaser, ≤ 5 × ULN.
• Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5, protrombin tid (PT) och aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Urin: Urinprotein < 2+; om urinprotein är ≥ 2+, måste 24-timmars urinproteinkvantifiering vara ≤ 1 g.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
• Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett serum- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart, med negativt resultat, och får inte amma. Alla inkluderade patienter måste använda adekvat barriärprevention under hela behandlingscykeln och i 6 månader efter behandlingens slut.

Exklusionskriterier:

• Känd skivepitelcancer, odifferentierad cancer, andra histologiska typer av magcancer eller blandad magcancer innehållande andra histologiska typer.
• Aktiva maligna tumörer inom de senaste 2 åren, förutom den aktuella tumören. Undantag inkluderar subjekt med lokalt botbara cancerformer (som har botats), såsom basal- eller skivepitelhudcancer, ytlig blåscancer och cervix- eller bröstcancer in situ.
• Deltagande i en studie med ett undersökningsläkemedel eller mottagande av undersökningsbehandling eller användning av en undersökningsapparat inom 4 veckor före första dosen.
• Inkludering i en annan klinisk studie, om det inte är en observationsstudie, icke-interventionell klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie (definierad som >4 veckor sedan sista dosen av föregående kliniska studie eller >5 halveringstider för studieläkemedlet).
• Obehandlade centrala nervsystemets (CNS) metastaser, eller okontrollerade eller symtomatiska aktiva CNS-metastaser. Patienter med fullt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas om neurologiska symptom har återgått till baslinjenivåer minst 4 veckor före inkludering (exklusive residuala tecken eller symptom relaterade till CNS-behandling). Dessutom måste subjekt ha avslutat kortikosteroider eller vara på en stabil eller minskande dos prednison ≤ 10 mg/dag (eller motsvarande dos av andra kortikosteroider) i minst 4 veckor före inkludering.
• Pleuravätska eller ascites som förblir okontrollerad trots punktering och dränage inom 14 dagar före inkludering; symtomatisk eller måttlig till stor perikardialvätska.
• Viktminskning på mer än 20 % inom 2 månader före inkludering.

• Mottagit följande behandlingar eller läkemedel före inkludering:

  • Större kirurgi inom 28 dagar före inkludering (vävnadsbiopsi för diagnos och PICC/portimplantation är tillåtet).
  • Användning av immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före inkludering, exklusive nasala/inhalerade kortikosteroider eller fysiologiska doser av systemiska steroider (dvs. ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande).
  • Vaccination med levande försvagade vacciner inom 28 dagar före inkludering eller planerad under studieperioden och inom 60 dagar efter slutet av studieläkemedelsbehandling.
  • Lokal anti-tumörbehandling (t.ex. strålbehandling eller tumorembolisering) inom 28 dagar före inkludering.
• Diagnostiserad med någon annan malign tumör inom 5 år före studieinträde, förutom botad basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cerviccancer in situ, duktal cancer in situ i bröstet och papillär sköldkörtelcancer som är lämplig för lokal behandling.
• Närvaro av någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Subjekt i stabilt tillstånd som inte kräver systemisk immunosuppressiv behandling är tillåtna, såsom typ 1-diabetes, hypotyreos som endast kräver hormonersättningsterapi och hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci).
• Tidigare behandling med något anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som riktar sig mot T-cellsko-stimulation eller checkpoint-vägar.
• Betydande kliniska blödningssymptom eller definitiv blödningstendens inom 3 månader före inkludering; gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före inkludering; arteriella/venösa tromboemboliska händelser inom 6 månader före inkludering, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive TIA, hjärninfarkt), djup ventrombos och lungemboli (undantag för de med magcancerblödning/perforation där symptom försvann efter kirurgisk resektion).
• Större kärlsjukdom inom 6 månader före studiestart (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer artärtrombos).
• Svåra, oläkta eller öppna sår, aktiva sår eller obehandlade frakturer.
• Närvaro av > grad 1 perifer neuropati.
• Historik av tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symptom på gastrointestinal obstruktion inom 6 månader före studiestart, inklusive ofullständig obstruktion relaterad till underliggande sjukdom eller som kräver rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition eller sondmatning. Patienter med ofullständig obstruktion/obstruktionssyndrom vid initial diagnos som har symtomlindring efter definitiv (kirurgisk) behandling kan inkluderas.
• Interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. diabetes, hypertoni, lungfibros, akut pneumoni, etc.).
• Känd historik av aktiv tuberkulos.
• Känd allergi mot studieläkemedlet eller något av dess hjälpämnen; eller historik av svåra allergiska reaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
• HIV-infektion eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); obehandlad aktiv hepatit (Hepatit B definierad som HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatit C definierad som anti-HCV-positiv och HCV RNA över nedre detektionsgräns) eller saminfektion med hepatit B och C.
• Dåligt kontrollerade kliniska hjärtbesvär eller sjukdomar, såsom: (1) NYHA klass II eller högre hjärtsvikt eller LVEF < 50 % på ekokardiografi; (2) Svår/instabil angina; (3) Hjärtinfarkt inom 12 månader före inkludering; (4) Kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention; (5) Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; (6) QTc > 480 ms.
• Systemisk användning av antibiotika ≥ 7 dagar inom 4 veckor före inkludering, eller oförklarad feber > 38,5°C under screening/före första dosen (feber på grund av tumörorsaker är tillåten enligt undersökarens bedömning).
• Känd historik av allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcellstransplantation.
• Deltagande i någon annan läkemedelsstudie inom 4 veckor eller 5 halveringstider före inkludering.
• Känd historik av psykiatrisk läkemedelsmissbruk eller drogberoende.
• Närvaro av andra allvarliga fysiska eller psykiska sjukdomar eller laboratorieavvikelser som kan öka deltaganderisken, störa studieresultaten eller göra patienten olämplig för studien enligt undersökarens bedömning.