大B細胞リンパ腫患者における微小残存病変に対するリソカブタゲンマラレウセルの第2相試験

対象基準:

患者は、研究参加のために以下の基準を満たさなければなりません:

2. 年齢 ≥18歳 3. 組織学的診断 4. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非特異型（NOS）または 5. 高悪性度B細胞リンパ腫（NOSまたはMYCおよびBCL2再構成） 6. 国際予後指標スコア ≥ 3 または 1-2でLDH > 1.3 × ULN かつ/または 巨塊性病変（単一病変 ≥ 7cm） 7. 未治療疾患に対し、初回標準治療としてアントラサイクリン系化学免疫療法を6サイクル（リツキシマブ2サイクルの追加の有無にかかわらず）受けた

• R-CHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）
• DA-EPOCH-R
• ポラツズマブ-R-CHP 8. 初回治療終了後の治療反応評価において、ルガノ基準4による完全代謝学的奏効を達成した
• または、観察が適切と判断される場合のみ部分奏効（陰性生検、または生検には小さすぎる/適さないと判断された場合） 9. 初回標準治療終了後8週間以内に反応評価を受けた 10. 初回治療後、Foresight CLARITY™12により検出可能なMRD（ctDNAレベルに関わらず） 11. ECOGスケール（セクション6.2.5）におけるパフォーマンスステータス ≤2 12. 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能:

• 好中球絶対数（ANC） ≥1.0 × 10⁹ /L*

  *スクリーニング中は増殖因子の使用可

• 血小板数 ≥75 × 10⁹ /L
• ヘモグロビン ≥ 8 g/dL
• 総ビリルビン ≤ 3 ULN、ただしGilbert症候群に一致する場合を除く
• ASTおよびALT ≤ 3×正常上限（ULN）
• アルカリホスファターゼ < 2.5 ULN
• 修正Cockcroft-Gault式または推定GFR（eGFR）によるクレアチニンクリアランス >40 ml/min/1.73m²
• 心駆出率 ≥ 40%、心エコー（ECHO）により臨床的に有意な心嚢液貯留の証拠なし、臨床的に有意な心電図（ECG）所見なし 13. すべての被験者は以下を満たさなければならない:

• 研究治療中および研究治療最終投与後少なくとも12ヶ月間、献血を控えることに同意すること。

  14. リソセルが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。このため、妊娠可能な女性および男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければなりません。（妊娠評価方針MD Anderson機関方針 # CLN1114参照）。これは、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性患者を含みますが、以下のいずれかの除外要因が該当する患者は除きます:

• 閉経後（化学的誘導によらない閉経が12ヶ月以上連続している）。
• 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
• 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲で、全骨盤放射線療法を受けた者）。

• 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。

  15. 妊娠可能な女性（FCBP）は以下を満たさなければならない:

• 研究責任医師により確認された2回の陰性妊娠検査（スクリーニング時の1回の陰性血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]妊娠検査結果、およびLD化学療法初回投与7日前以内）。これは、被験者が真の禁欲2（異性間接触からの）を実践している場合でも適用されます。
• 真の禁欲（毎月確認され、出典が文書化されるもの）を実践するか、中断なく効果的な避妊法を使用し、遵守できることに同意すること。避妊法には、スクリーニングからLD化学療法後少なくとも12ヶ月まで、1つの高効率法を含めなければなりません。
• 研究参加中およびLD化学療法後少なくとも12ヶ月間、授乳を控えることに同意すること。

• 承認された避妊法は以下の通りです: ホルモン避妊（例: 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除術後、インプラントまたは注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤。試験全期間および薬剤消失期間中に性的活動を行わないことは許容されます。ただし、周期的禁欲、リズム法、膣外射精法は許容される避妊法ではありません。女性が妊娠した、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している場合、直ちに担当医に通知する必要があります。

  16. 男性被験者は以下を満たさなければならない:

• 真の禁欲（毎月確認されるもの）を実践するか、LD化学療法後12ヶ月間、妊娠中の女性または妊娠可能な女性との性的接触中にコンドームを使用することに同意すること（精管切除術が成功している場合でも）。

  17. プロトコル治療および手順に従う意思と能力があること。 18. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する能力があること。

除外基準:

被験者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、本研究の対象外となります:

1. 画像検査で確認された再発/難治性疾患があること。
2. 先行初回治療による非血液学的有害事象（すなわち、残留毒性 > グレード1）から回復していないこと（脱毛は除く）。

3. 既知の中枢神経系リンパ腫または髄膜疾患。

   • 初回治療終了時に疑わしい症例は、脳MRI（腰椎穿刺の有無にかかわらず）で評価すべきである。

4. B-NHL以外の他の悪性腫瘍の既往歴（ただし、治療医により疾患が ≥ 2年間なく、再発リスクが低いと判断された患者を除く）、以下を除く:

   • 適切に治療され、疾患の証拠のない限局性非黒色腫皮膚がん。
   • 適切に治療され、疾患の証拠のない限局性前立腺がん。
   • 適切に治療され、疾患の証拠のない限局性乳がん。
   • 適切に治療され、疾患の証拠のない上皮内子宮頸がん。
5. 研究責任医師の意見において、被験者の安全性を損なう、または研究結果に不当なリスクをもたらす可能性のある生命を脅かす疾患、医学的状態、または臓器系機能障害。
6. 制御されていないヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または活動性C型肝炎ウイルス、または活動性B型肝炎ウイルス感染、またはその他の制御されていない活動性の重要な感染症（疑いまたは確認されたJCウイルス感染およびSARS-CoV2を含む）。
7. 不活動性B型肝炎感染の患者は、禁忌でない限り、B型肝炎再活性化予防策に従わなければならない。B型肝炎の治療およびモニタリングは、機関の標準的診療に従う。B型またはC型肝炎血清学的状態: B型肝炎コア抗体（抗-HBc）陽性で表面抗原陰性の被験者は、陰性のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が必要である。B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性またはB型肝炎PCR陽性の者は除外される。C型肝炎抗体陽性の被験者は、陰性のPCR結果が必要である。C型肝炎PCR陽性の者は除外される。抗ウイルス治療を受けたC型肝炎の既往歴のある被験者は、PCRが陰性であれば対象となる。
8. 抗CD20モノクローナル抗体療法またはいずれかの二重特異性抗体に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応、または不耐性の既往歴。
9. 免疫不全症（低ガンマグロブリン血症を除く）の既往歴、または研究薬初回投与28日以内の併用全身性免疫抑制療法（例: シクロスポリン、タクロリムスなど、またはプレドニゾン換算で >10mg/日の慢性投与グルココルチコイド）（ただし、IV造影剤アレルギー用のステロイドは除く）。さらに、吸入、局所、経鼻コルチコステロイドまたは局所ステロイド注射（例: 関節内注射）の使用は許可される。
10. スクリーニング時点で6ヶ月以内の制御不能または症状性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞など、臨床的に有意な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類で定義されるクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心疾患。スクリーニング中に制御された無症状の心不全の被験者は、研究に登録できる。
11. 臨床的に有意な中枢神経系（CNS）病理（例: てんかん（発作性疾患）、インフォームド・コンセント文書署名前2年以内の発作、麻痺、失語症、脳卒中、脳浮腫、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、グレード3以上の振戦、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神病）の既往歴または存在。
12. 授乳中または妊娠中の被験者。リソセルによる催奇形性または堕胎作用の可能性が不明なため、妊娠中の女性は本研究から除外されます。リソセルによる母親の治療に伴い、授乳中の乳児に有害事象が生じる未知のリスクがある可能性があるため、母親がリソセルで治療される場合、授乳は中止すべきです。これらの潜在的なリスクは、本研究で使用される他の薬剤にも適用される可能性があります。
13. LDC初回投与14日前以内に輸血を受けた。
14. 研究薬初回投与28日以内にいずれかの試験薬を投与された。
15. 研究薬初回投与28日以内に大手術、または3日以内に小手術を受けた患者。
16. リンパ球除去治療投与4週間前以内に生ワクチン（弱毒化ワクチン）を投与された、または研究期間中にそのような生ワクチンが必要と予想される。
17. 他の疾患のために慢性コルチコステロイドを服用している患者（ただし、プレドニゾン換算で < 10 mg/日の用量で投与されている場合を除く）。コルチコステロイドについては、プレドニゾン >20 mg/日（または同等）は免疫抑制性とみなされ、この使用目的では除外されます。注: リンパ腫関連症状のコントロール（スクリーニング中を含む）、および試験中の予防または有害事象管理のためのコルチコステロイドは、いずれの用量でも許可される。
18. 神経毒性の正確な評価に懸念がある患者。
19. 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患がある患者（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）。補充療法（例: 甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療とはみなされず、許可される。