Фаза 2 исследования лизокабтагена маралеуцела для минимальной остаточной болезни у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

2. Возраст ≥18 лет 3. Гистологически подтвержденный диагноз 4. Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома неуточненная (NOS) или 5. Высокозлокачественная B-клеточная лимфома (NOS или с перестройками MYC и BCL2) 6. Оценка по Международному прогностическому индексу ≥ 3 или 1-2 с ЛДГ > 1,3 x ВГН и/или объемным поражением (одиночное образование ≥ 7 см) 7. Получили первую линию стандартной химиоиммунотерапии на основе антрациклинов в течение 6 циклов (с 2 дополнительными циклами ритуксимаба или без них) для ранее нелеченного заболевания

• R-CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, сульфат винкристина и преднизон)
• DA-EPOCH-R
• Полатузумаб-R-CHP 8. Достигли полного метаболического ответа по критериям Лугано4 при оценке ответа после завершения лечения первой линии
• Или только частичный ответ, если подходит для наблюдения, определенный как либо отрицательная биопсия, либо считающийся слишком маленьким или непригодным для биопсии 9. Проведена оценка ответа в течение 8 недель после завершения стандартного лечения первой линии 10. Обнаруживаемый минимальный остаточный заболевания после лечения первой линии (независимо от уровня цтДНК) с помощью Foresight CLARITY™12 11. Общее состояние ≤2 по шкале ECOG (раздел 6.2.5) 12. Адекватная функция органов и костного мозга, определенная ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0 × 10⁹/л*

  *Использование факторов роста разрешено во время скрининга

• Количество тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Общий билирубин ≤ 3 ВГН, если не соответствует синдрому Жильбера
• АСТ и АЛТ ≤ 3x верхнего предела нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза < 2,5 ВГН
• Клиренс креатинина >40 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта, или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 40 мл/мин/1,73 м²
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 40%, отсутствие клинически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и отсутствие клинически значимых находок на электрокардиограмме (ЭКГ) 13. Все субъекты должны

• Согласиться воздерживаться от сдачи крови во время лечения в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

  14. Влияние лизо-цел на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (возможно с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующего:

• Постменопауза (не химически индуцированная менопауза в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
• Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
• Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на весь таз).

• Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

  15. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны:

• Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем (один отрицательный результат теста на беременность по сывороточному бета-хорионическому гонадотропину человека [β-ХГЧ] при скрининге и в течение 7 дней до первой дозы ЛД-химиотерапии). Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание2 от гетеросексуальных контактов.
• Либо взять на себя обязательство истинного воздержания от гетеросексуальных контактов (что должно проверяться ежемесячно и документироваться), либо согласиться использовать и быть способным соблюдать эффективную контрацепцию без перерывов. Методы контрацепции должны включать 1 высокоэффективный метод от скрининга до как минимум 12 месяцев после ЛД-химиотерапии.
• Согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после ЛД-химиотерапии.

• Одобренные методы контроля рождаемости: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, презервативы плюс спермицид. Неучастие в половой активности в течение всего периода исследования и периода выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  16. Субъекты мужского пола должны:

• Практиковать истинное воздержание (что должно проверяться ежемесячно) или согласиться использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной или женщиной детородного потенциала в течение 12 месяцев после ЛД-химиотерапии, даже если он перенес успешную вазэктомию.

  17. Готовность и способность соблюдать протокол лечения и процедуры. 18. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

Субъекты будут не соответствовать критериям для этого исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Наличие рентгенологически подтвержденного рецидивирующего/рефрактерного заболевания.
2. Не восстановились от негематологических НЯ вследствие предшествующей терапии первой линии (т.е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.

3. Известная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальная болезнь.

   • Подозрительный случай после завершения лечения первой линии должен быть оценен с помощью МРТ головного мозга с люмбальной пункцией или без нее.

4. Любой предшествующий анамнез другого злокачественного новообразования, кроме B-НХЛ, если только пациент не был свободен от заболевания в течение ≥ 2 лет и, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск рецидива, за исключением:

   • Адекватно пролеченного локализованного немеланомного рака кожи без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченного локализованного рака предстательной железы без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченного локализованного рака молочной железы без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченного рака шейки матки in situ без признаков заболевания.
5. Любое угрожающее жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть исходы исследования неоправданному риску.
6. Неконтролируемая ВИЧ-инфекция, или активная инфекция вируса гепатита C, или активная инфекция вируса гепатита B, или любая неконтролируемая активная значительная инфекция, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вирусом JC и SARS-CoV2.
7. Пациенты с неактивной инфекцией гепатита B должны соблюдать профилактику реактивации гепатита B, если нет противопоказаний. Лечение и мониторинг гепатита B будут следовать институциональным стандартам практики. Серологический статус гепатита B или C: субъекты, положительные по антителам к ядерному антигену гепатита B (anti-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену, должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, кто положителен по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg) или положителен по ПЦР на гепатит B, будут исключены. Субъекты, положительные по антителам к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, кто положителен по ПЦР на гепатит C, будут исключены. Субъекты с анамнезом гепатита C, получившие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательна.
8. Анамнез тяжелых аллергических или анафилактических реакций или непереносимости терапии моноклональными антителами против CD20 или любых биспецифических антител.
9. Анамнез иммунодефицита (за исключением гипогаммаглобулинемии) или сопутствующая системная иммуносупрессивная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т.д., или хроническое введение глюкокортикоидов в эквиваленте >10 мг/день преднизона) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением стероидов, используемых при аллергии на внутривенный контраст. Кроме того, разрешено использование ингаляционных, топических, интраназальных кортикостероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных).
10. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как неконтролируемые или симптомные аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, или любое заболевание сердца 3 класса (умеренное) или 4 класса (тяжелое) по Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Субъекты с контролируемой, бессимптомной сердечной недостаточностью во время скрининга могут быть включены в исследование.
11. Анамнез или наличие клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС), такой как эпилепсия (судорожное расстройство), судороги в течение последних 2 лет до подписания ИДС, парез, афазия, инсульт, отек мозга, тяжелые травмы мозга, деменция, болезнь Паркинсона, тремор 3 степени или выше, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз.
12. Кормящие или беременные субъекты. Беременные женщины исключаются из этого исследования из-за неизвестного потенциала тератогенного или абортивного действия лизо-цел. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери лизо-цел, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится лизо-цел. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
13. Проведено переливание крови в течение 14 дней до первой дозы ЛДХ.
14. Введение любого исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Пациенты, перенесшие большую операцию в течение 28 дней или малую операцию в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до введения лимфодеплетирующего лечения или ожидание, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
17. Пациенты, принимающие хронические кортикостероиды по поводу других заболеваний, если доза не эквивалентна < 10 мг/день преднизона. Для кортикостероидов преднизолон >20 мг ежедневно (или эквивалент) квалифицируется как иммуносупрессивный и, таким образом, исключается для этого использования. Примечание: кортикостероиды в любой дозе разрешены для контроля симптомов, связанных с лимфомой, включая скрининг, и для профилактики или управления НЯ во время исследования.
18. Пациенты, у которых есть опасения относительно точной оценки нейротоксичности.
19. Пациенты, у которых есть активное аутоиммунное заболевание, требовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.