Fase 2-forsøg med lisocabtagene maraleucel for minimal residual sygdom hos patienter med stor B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at kunne indgå i studiet:

2. Alder ≥18 år 3. Histologisk diagnosticeret 4. Diffus stor B-celle lymfom, ikke anderledes specificeret (NOS) eller 5. Højgradigt B-celle lymfom (NOS eller MYC og BCL2 omarrangeringer) 6. International Prognostisk Indeks score ≥ 3 eller 1-2 med LDH > 1,3 x ULN og/eller bulky sygdom (enkel læsion på ≥ 7 cm) 7. Modtaget første linjes standardbehandling med anthracyklinbaseret chemoimmunoterapi i 6 cyklusser (med eller uden 2 ekstra cyklusser med rituximab) for tidligere ubehandlet sygdom

• R-CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristinsulfat og prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Oprået komplet metabolisk respons ifølge Lugano-kriterier4 ved slutningen af behandlingsresponsvurderingen efter første linjes behandling
• Eller kun PR, hvis egnet til observation, defineret som enten negativ biopsi eller vurderet for lille eller ikke egnede til biopsi 9. Har haft en responsvurdering inden for 8 uger efter afslutning af første linjes standardbehandling 10. Påviselig MRD efter første linjes behandling (uanset ctDNA-niveau) ved Foresight CLARITY™12 11. Performance status ≤2 på ECOG-skalaen (sektion 6.2.5) 12. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L*

  *Vækstfaktor tilladt under screening

• Blodpladetal ≥75 × 10⁹/L
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Total bilirubin ≤ 3 ULN, medmindre konsistent med Gilberts syndrom
• AST og ALT ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN)
• Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN
• Kreatinin clearance >40 ml/min beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault formel eller estimeret GFR (eGFR) > 40 ml/min/1,73 m²
• Cardiac udstødningsfraktion ≥ 40%, ingen tegn på klinisk signifikant perikardieeffusion som bestemt ved et ekokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund 13. Alle forsøgspersoner skal

• Indvillige i at undlade at donere blod mens de er i studiet, og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af studiebehandlingen.

  14. Virkningerne af liso-cel på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd indvillige i at bruge adækkat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang og i hele studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af følgende:

• Postmenopausal (ikke-kemisk induceret menopause i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
• Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
• Ovariuminsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausale niveauer, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).

• Tidligere bilateral tubal ligatur eller anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

  15. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

• Have 2 negative graviditetstest som verificeret af undersøgeren (en negativ serum beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG] graviditetstestresultat ved screening, og inden for 7 dage før den første dosis LD-kemoterapi). Dette gælder selvom forsøgspersonen praktiserer sand afholdenhed2 fra heteroseksuel kontakt.
• Enten forpligte sig til sand afholdenhed fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås månedligt og kildedokumenteres) eller indvillige i at bruge, og være i stand til at overholde, effektiv prævention uden afbrydelse. Præventionsmetoder skal inkludere 1 højeffektiv metode fra screening til mindst 12 måneder efter LD-kemoterapi.
• Indvillige i at afholde sig fra amning under studiedeltagelse og i mindst 12 måneder efter LD-kemoterapi.

• Godkendte fødselskontrolmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Spiralt (IUD), Tubal ligatur eller hysterektomi, Forsøgsperson/Partner efter vasektomi, Implantérbar eller injicerbar prævention, og kondomer plus spermiedræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudskillelsesperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable fødselskontrolmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  16. Mandlige forsøgspersoner skal:

• Mænd praktisere sand afholdenhed (som skal gennemgås månedligt) eller indvillige i at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder i 12 måneder efter LD-kemoterapi, selvom de har gennemgået en succesfuld vasektomi.

  17. Villig og i stand til at overholde protokolbehandlingen og -procedurene. 18. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke dokument.

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner vil være uegnede til dette studie, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Har radiologisk bekræftet recidiverende/refrakter sygdom.
2. Har ikke genvundet sig fra ikke-hæmatologiske AEs på grund af tidligere første linjes terapi (dvs. har resttoksisiteter > Grad 1) med undtagelse af alopeci.

3. Kendt central nervesystem lymfom eller leptomeningeal sygdom.

   • Mistænkeligt tilfælde ved afslutning af behandling fra første linjes behandling bør evalueres med hjerne-MRI med eller uden lumbalpunktur.

4. Enhver tidligere historie med anden malignitet udover B-NHL, medmindre patienten har været fri for sygdom i ≥ 2 år og vurderes at have lav risiko for recidiv af den behandlende læge, undtagen:

   • Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret prostatakræft uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret brystkræft uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet cervical carcinoma in situ uden tegn på sygdom.
5. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter undersøgerens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte studieudfaldene i urimelig risiko.
6. Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV), eller aktiv hepatitis C-virus, eller aktiv hepatitis B-virusinfektion, eller enhver ukontrolleret aktiv signifikant infektion, inklusive mistænkt eller bekræftet JC-virusinfektion og SARS-CoV2.
7. Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre kontraindiceret. Behandlingen og overvågningen af hepatitis B vil følge institutionens standardpraksis. Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kernestofantistof (anti-HBc) positive og som er overfladeantigen negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). Dem, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive ekskluderet. Forsøgspersoner, der er hepatitis C antistof positive, skal have et negativt PCR-resultat. Dem, der er hepatitis C PCR positive, vil blive ekskluderet. Forsøgspersoner med en historie af Hepatitis C, som har modtaget antiviral behandling, er berettigede, så længe PCR er negativ.
8. Tidligere historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller intolerance over for anti-CD20 monoklonalt antistof terapi eller enhver bispecifikt antistof.
9. Tidligere historie med immundefekt (med undtagelse af hypogammaglobulinæmi) eller samtidig systemisk immunosuppressiv terapi (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, etc., eller kronisk administration af glukokortikoider svarende til >10 mg/dag prednison) inden for 28 dage af den første dosis af studiemedicin, med undtagelse af steroider brugt til IV-kontrastallergi. Derudover er brug af inhalerede, topikale, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidindsprøjtning (f.eks. intra-articulær injektion) tilladt.
10. Klinisk signifikant kardiovaskulære sygdomme såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestivt hjertesvigt, eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder af Screening, eller enhver Klasse 3 (moderat) eller Klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association (NYHA) Functional Classification. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk hjertesvigt under screening kan indgå i studiet.
11. Tidligere historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikant central nervesystem (CNS) patologi såsom epilepsi (et anfaldssyndrom), et anfald inden for de sidste 2 år før underskrivelse af ICF, parese, afasi, slagtilfælde, cerebral ødem, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, Grad 3 eller højere tremor, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
12. Amnende eller gravide forsøgspersoner. Gravide kvinder er ekskluderet fra dette studie på grund af ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter af liso-cel. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede børn som følge af behandling af moderen med liso-cel, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med liso-cel. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i dette studie.
13. Har haft blodtransfusion inden for 14 dage før første dosis LDC.
14. Administration af enhver undersøgelsesagent inden for 28 dage af første dosis af studiemedicin.
15. Patienter, der har gennemgået større kirurgi inden for 28 dage eller mindre kirurgi inden for 3 dage af første dosis af studiemedicin.
16. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før lymfodepleterende behandlingsadministration eller forventning om, at sådan en levende, svækket vaccine vil være nødvendig under studiet.
17. Patienter, der tager kroniske kortikosteroider for andre sygdomme, medmindre administreret i en dosis svarende til < 10 mg/dag prednison. For kortikosteroider kvalificerer prednisolon >20 mg dagligt (eller tilsvarende) som immunosuppressiv og er derfor ekskluderet for dette brug. Bemærk: kortikosteroider i enhver dosis er tilladt til kontrol af lymfomrelaterede symptomer, inklusive under screening, og til profylakse eller AE-håndtering under forsøget.
18. Patienter, hvor der er bekymring for den præcise vurdering af neurotoksisitet.
19. Patienter, der har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.