Estudo de Fase 2 do Lisocabtagene Maraleucel para Doença Residual Mínima em Doentes com Linfoma de Células B Grandes

Critérios de Inclusão:

Os doentes devem cumprir os seguintes critérios para entrada no estudo:

2. Idade ≥18 anos 3. Diagnóstico histológico 4. Linfoma difuso de grandes células B, não especificado (NOS) ou 5. Linfoma de células B de alto grau (NOS ou rearranjos MYC e BCL2) 6. Pontuação do Índice Prognóstico Internacional ≥ 3 ou 1-2 com LDH > 1,3 x LSN e/ou doença volumosa (lesão única de ≥ 7 cm) 7. Recebeu primeira linha de tratamento padrão de quimioimunoterapia baseada em antraciclina durante 6 ciclos (com ou sem mais 2 ciclos de rituximab) para doença previamente não tratada

• R-CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, sulfato de vincristina e prednisona)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Alcançou resposta metabólica completa pelos critérios de Lugano4 na avaliação da resposta ao final do tratamento após primeira linha de tratamento
• Ou apenas RP se adequado para observação, definido como biópsia negativa ou considerada demasiado pequena ou não passível de biópsia 9. Teve avaliação da resposta dentro de 8 semanas após conclusão do tratamento padrão de primeira linha 10. Doença residual mínima (MRD) detetável após tratamento de primeira linha (independentemente do nível de ctDNA) por Foresight CLARITY™12 11. Estado funcional ≤2 na escala ECOG (secção 6.2.5) 12. Função adequada de órgãos e medula óssea conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,0 × 109/L*

  *Fator de crescimento permitido durante o rastreio

• Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 3 LSN, exceto se consistente com síndrome de Gilbert
• AST e ALT ≤ 3x limite superior do normal (LSN)
• Fosfatase alcalina < 2,5 LSN
• Clearance de creatinina >40 ml/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault modificada ou TFG estimada (eTFG) > 40 ml/min/1,73m2
• Fração de ejeção cardíaca ≥ 40%, sem evidência de derrame pericárdico clinicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO), e sem achados clinicamente significativos no eletrocardiograma (ECG) 13. Todos os sujeitos devem

• Concordar em abster-se de doar sangue durante o tratamento do estudo, e durante pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.

  14. Os efeitos do liso-cel no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

• Pós-menopausa (menopausa não induzida quimicamente durante 12 ou mais meses consecutivos).
• Histórico de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em faixa menopáusica, que receberam Radioterapia Pélvica Total).

• Histórico de laqueação tubar bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

  15. Mulheres em idade fértil (FCBP) devem:

• Ter 2 testes de gravidez negativos verificados pelo Investigador (um resultado negativo de teste de gravidez sérico de beta-gonadotrofina coriónica humana [ß-hCG] no rastreio, e dentro de 7 dias antes da primeira dose de quimioterapia LD). Isto aplica-se mesmo que o sujeito pratique abstinência verdadeira2 de contacto heterossexual.
• Ou comprometer-se com abstinência verdadeira de contacto heterossexual (que deve ser revista mensalmente e documentada na fonte) ou concordar em usar, e ser capaz de cumprir, contraceção eficaz sem interrupção. Os métodos contracetivos devem incluir 1 método altamente eficaz desde o rastreio até pelo menos 12 meses após a quimioterapia LD.
• Concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e durante pelo menos 12 meses após a quimioterapia LD.

• Métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubar ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contracetivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.

  16. Sujeitos do sexo masculino devem:

• Praticar abstinência verdadeira (que deve ser revista mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante contacto sexual com uma mulher grávida ou uma mulher em idade fértil durante 12 meses após a quimioterapia LD, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

  17. Disposto e capaz de cumprir o tratamento e procedimentos do protocolo. 18. Capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Os sujeitos serão inelegíveis para este estudo se cumprirem qualquer um dos seguintes critérios:

1. Ter doença recidivada/refratária confirmada radiologicamente.
2. Não ter recuperado de EAs não hematológicos devido a terapia de primeira linha anterior (ou seja, ter toxicidades residuais > Grau 1) com exceção de alopecia.

3. Linfoma do sistema nervoso central conhecido ou doença leptomeníngea.

   • Caso suspeito ao final do tratamento da primeira linha deve ser avaliado com ressonância magnética cerebral com ou sem punção lombar.

4. Qualquer histórico prévio de outra malignidade além de B-NHL, a menos que o doente esteja livre de doença há ≥ 2 anos e considerado de baixo risco de recorrência pelo médico tratante, exceto:

   • Carcinoma cutâneo não melanoma localizado adequadamente tratado sem evidência de doença.
   • Cancro da próstata localizado adequadamente tratado sem evidência de doença.
   • Cancro da mama localizado adequadamente tratado sem evidência de doença.
   • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
5. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
6. Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) não controlado, ou infeção ativa por Vírus da Hepatite C, ou infeção ativa por Vírus da Hepatite B, ou qualquer infeção ativa significativa não controlada, incluindo infeção suspeita ou confirmada por vírus JC e SARS-CoV2.
7. Doentes com infeção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que contraindicado. O tratamento e monitorização da hepatite B seguirão o padrão institucional de prática. Estado sorológico de hepatite B ou C: sujeitos que são positivos para anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para antigénio de superfície precisarão de ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR). Aqueles que são positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou PCR positivo para hepatite B serão excluídos. Sujeitos que são positivos para anticorpo da hepatite C precisarão de ter um resultado negativo de PCR. Aqueles que são positivos para PCR da hepatite C serão excluídos. Sujeitos com histórico de Hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis desde que o PCR seja negativo.
8. Histórico de reações alérgicas graves ou anafiláticas ou intolerância à terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 ou qualquer anticorpo biespecífico.
9. Histórico de imunodeficiência (com exceção de hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistémica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crónica de glicocorticoide equivalente a >10mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do fármaco do estudo, exceto esteroide usado para alergia ao contraste IV. Além disso, é permitido o uso de corticosteroides inalados, tópicos, intranasais ou injeção local de esteroide (por exemplo, injeção intra-articular).
10. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses do Rastreio, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave) conforme definido pela Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA). Sujeitos com insuficiência cardíaca controlada e assintomática durante o rastreio podem ser inscritos no estudo.
11. Histórico ou presença de patologia clinicamente significativa do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia (uma perturbação convulsiva), uma convulsão nos 2 anos anteriores à assinatura do ICF, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, edema cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, tremor Grau 3 ou superior, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou psicose.
12. Sujeitos a amamentar ou grávidas. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial desconhecido de efeitos teratogénicos ou abortivos do liso-cel. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe com liso-cel, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com liso-cel. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste estudo.
13. Teve transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da primeira dose de LDC.
14. Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias da primeira dose do fármaco do estudo.
15. Doentes que foram submetidos a cirurgia maior dentro de 28 dias ou cirurgia menor dentro de 3 dias da primeira dose do fármaco do estudo.
16. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da administração do tratamento de linfodepleção ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
17. Doentes a tomar corticosteroides crónicos para outras doenças, a menos que administrados a uma dose equivalente a < 10 mg/dia de prednisona. Para corticosteroides, prednisolona >20 mg diários (ou equivalente) qualifica-se como imunossupressora e, portanto, é excluída para este uso. Nota: corticosteroides em qualquer dose são permitidos para controlo de sintomas relacionados com linfoma, inclusive durante o rastreio, e para profilaxia ou gestão de EA durante o ensaio.
18. Doentes que tenham preocupação quanto à avaliação precisa da neurotoxicidade.
19. Doentes que têm uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida.