Fáze 2 klinického hodnocení přípravku Lisocabtagene Maraleucel u pacientů s velkobuněčným B-lymfomem a minimální reziduální nemocí

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat následující kritéria pro vstup do studie:

2. Věk ≥18 let 3. Histologicky potvrzená diagnóza 4. Difúzní velkobuněčný B-lymfom, blíže nespecifikovaný (NOS) nebo 5. Vysoce maligní B-lymfom (NOS nebo s přestavbami MYC a BCL2) 6. Skóre mezinárodního prognostického indexu ≥ 3 nebo 1-2 s LDH > 1,3 × ULN a/nebo objemným onemocněním (jednotlivá léze ≥ 7 cm) 7. Obdrželi první linii standardní anthracyklinové chemoimunoterapie po 6 cyklech (s nebo bez dalších 2 cyklů rituximabu) pro dříve neléčené onemocnění

• R-CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, síran vinkristinu a prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Dosažení úplné metabolické odpovědi podle Lugano kritérií4 při hodnocení odpovědi na konci léčby po první linii léčby
• Nebo pouze PR, pokud je vhodná pro pozorování, definováno jako buď negativní biopsie, nebo považováno za příliš malé nebo nevhodné pro biopsii 9. Provedeno hodnocení odpovědi do 8 týdnů po ukončení první linie standardní léčby 10. Detekovatelná MRD po první linii léčby (bez ohledu na hladinu ctDNA) pomocí Foresight CLARITY™12 11. Výkonnostní stav ≤2 na ECOG škále (sekce 6.2.5) 12. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definována níže:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l*

  *Během screeningu je povolen růstový faktor

• Počet trombocytů ≥75 × 10⁹/l
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 3 × ULN, pokud není v souladu s Gilbertovým syndromem
• AST a ALT ≤ 3× horní hranice normy (ULN)
• Alkalická fosfatáza < 2,5 × ULN
• Klírens kreatininu >40 ml/min vypočtený modifikovaným Cockcroft-Gaultovým vzorcem nebo odhadnutá GFR (eGFR) > 40 ml/min/1,73 m²
• Srdeční ejekční frakce ≥ 40 %, žádný důkaz klinicky významného perikardiálního výpotku stanoveného echokardiografií (ECHO) a žádné klinicky významné nálezy na elektrokardiogramu (EKG) 13. Všichni subjekty musí

• Souhlasit s abstinencí od dárcovství krve během léčby ve studii a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

  14. Účinky liso-cel na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Viz Politika hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky od nástupu menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nevykazuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

• Postmenopauzální (nechemicky vyvolaná menopauza po dobu větší nebo rovné 12 po sobě jdoucích měsíců).
• Anamnéza hysterektomie nebo oboustranné salpingo-oophorektomie.
• Selhání vaječníků (folikulostimulační hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).

• Anamnéza oboustranné tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

  15. Ženy v reprodukčním věku (FCBP) musí:

• Mít 2 negativní těhotenské testy ověřené vyšetřovatelem (jeden negativní výsledek sérového těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] při screeningu a do 7 dnů před první dávkou LD chemoterapie). To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci2 od heterosexuálního kontaktu.
• Buď se zavázat k pravidelné abstinenci od heterosexuálního kontaktu (která musí být měsíčně revidována a zdokumentována), nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat účinnou antikoncepci bez přerušení. Metody antikoncepce musí zahrnovat 1 vysoce účinnou metodu od screeningu až do nejméně 12 měsíců po LD chemoterapii.
• Souhlasit s abstinencí od kojení během účasti ve studii a po dobu nejméně 12 měsíců po LD chemoterapii.

• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Nezapojování se do sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; však periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  16. Mužští subjekty musí:

• Muži praktikovat pravou abstinenci (která musí být měsíčně revidována) nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou v reprodukčním věku po dobu 12 měsíců po LD chemoterapii, i když podstoupil úspěšnou vasektomii.

  17. Ochotni a schopni dodržovat protokol léčby a procedur. 18. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Vylučovací kritéria:

Subjekty budou pro tuto studii nezpůsobilé, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Radiologicky potvrzené relabované/refrakterní onemocnění.
2. Nezotavili se z nehematologických nežádoucích účinků (AE) způsobených předchozí první linií léčby (tj. mají zbytkové toxicity > Stupeň 1) s výjimkou alopecie.

3. Známý lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění.

   • Podezřelý případ na konci léčby z první linie léčby by měl být vyhodnocen pomocí MRI mozku s nebo bez lumbální punkce.

4. Jakákoli předchozí anamnéza jiného maligního onemocnění kromě B-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 2 let a ošetřující lékař jej považuje za nízké riziko recidivy, s výjimkou:

   • Adekvátně léčeného lokalizovaného nemelanomového kožního karcinomu bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčeného lokalizovaného karcinomu prsu bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
5. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru vyšetřovatele mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie.
6. Nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV), nebo aktivní infekce virem hepatitidy C, nebo aktivní infekce virem hepatitidy B, nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní významná infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a SARS-CoV2.
7. Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidou B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud není kontraindikována. Léčba a monitorování hepatitidy B bude následovat institucionální standardní postup. Sérologický status hepatitidy B nebo C: subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (anti-HBc) a jsou negativní na povrchový antigen, budou potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou potřebovat negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou pozitivní na PCR hepatitidy C, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které podstoupily antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.
8. Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí nebo intolerance na terapii monoklonální protilátkou anti-CD20 nebo jakoukoli bispecifickou protilátku.
9. Anamnéza imunodeficience (s výjimkou hypogamaglobulinemie) nebo současná systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání glukokortikoidů ekvivalentních >10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studijního léku s výjimkou steroidů používaných pro alergii na IV kontrast. Kromě toho je povoleno použití inhalovaných, topických, intranazálních kortikosteroidů nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
10. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli onemocnění srdce třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA). Subjekty s kontrolovaným, asymptomatickým srdečním selháním během screeningu mohou být do studie zařazeny.
11. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie (záchvatová porucha), záchvat v posledních 2 letech před podpisem ICF, paréza, afázie, cévní mozková příhoda, mozkový edém, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, tremor stupně 3 nebo vyšší, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
12. Kojící nebo těhotné subjekty. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu neznámého potenciálu teratogenních nebo abortivních účinků liso-cel. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky liso-celem, kojení by mělo být ukončeno, pokud je matka léčena liso-celem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
13. Podstoupili transfuzi krve do 14 dnů před první dávkou LDC.
14. Podání jakéhokoli vyšetřovaného přípravku do 28 dnů od první dávky studijního léku.
15. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 28 dnů nebo malou operaci do 3 dnů od první dávky studijního léku.
16. Podání živé, atenuované vakcíny do 4 týdnů před podáním lymfodepleční léčby nebo předpoklad, že taková živá, atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.
17. Pacienti užívající chronické kortikosteroidy pro jiná onemocnění, pokud nejsou podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu. Pro kortikosteroidy, prednisolon >20 mg denně (nebo ekvivalent) se považuje za imunosupresivní a je tedy pro toto použití vyloučen. Poznámka: kortikosteroidy v jakékoli dávce jsou povoleny pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem, včetně během screeningu, a pro profylaxi nebo zvládání AE během studie.
18. Pacienti, u kterých existuje obava z přesného hodnocení neurotoxicity.
19. Pacienti, kteří mají aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhradní terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.