Ensayo de Fase 2 de Lisocabtagene Maraleucel para la Enfermedad Residual Mínima en Pacientes con Linfoma de Células B Grandes

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para su entrada en el estudio:

2. Edad ≥18 años 3. Diagnóstico histológico 4. Linfoma de células B grandes difuso, no especificado (NOS) o 5. Linfoma de células B de alto grado (NOS o reordenamientos de MYC y BCL2) 6. Puntuación del Índice Pronóstico Internacional ≥ 3 o 1-2 con LDH > 1,3 × LSN y/o enfermedad voluminosa (lesión única de ≥ 7 cm) 7. Recibido quimioinmunoterapia de primera línea estándar basada en antraciclinas durante 6 ciclos (con o sin 2 ciclos más de rituximab) para enfermedad previamente no tratada

• R-CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Lograda respuesta metabólica completa según los criterios de Lugano4 en la evaluación de respuesta al final del tratamiento después del tratamiento de primera línea
• O solo RP si es adecuada para observación, definida como biopsia negativa o considerada demasiado pequeña o no apta para biopsia 9. Realizada evaluación de respuesta dentro de las 8 semanas posteriores a la finalización del tratamiento estándar de primera línea 10. MRD detectable después del tratamiento de primera línea (independientemente del nivel de ADNtc) mediante Foresight CLARITY™12 11. Estado funcional ≤2 en la escala ECOG (sección 6.2.5) 12. Función adecuada de órganos y médula ósea según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 × 109/L*

  *Factor de crecimiento permitido durante el cribado

• Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 3 LSN, a menos que sea consistente con el síndrome de Gilbert
• AST y ALT ≤ 3 × límite superior de lo normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina < 2,5 LSN
• Aclaramiento de creatinina >40 ml/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault modificada o FG estimada (FGe) > 40 ml/min/1,73 m2
• Fracción de eyección cardíaca ≥ 40%, sin evidencia de derrame pericárdico clínicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO), y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG) 13. Todos los sujetos deben

• Comprometerse a abstenerse de donar sangre durante el tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

  14. Los efectos de liso-cel en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada en el estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que pueda ser uno de los siguientes:

• Postmenopáusica (menopausia no inducida químicamente durante ≥ 12 meses consecutivos).
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
• Fallo ovárico (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).

• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

  15. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

• Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el Investigador (un resultado negativo de prueba de embarazo sérica de beta-gonadotropina coriónica humana [ß-hCG] en el cribado, y dentro de los 7 días previos a la primera dosis de quimioterapia LD). Esto aplica incluso si el sujeto practica verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual.
• Comprometerse a verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o acordar usar, y poder cumplir, anticoncepción efectiva sin interrupción. Los métodos anticonceptivos deben incluir 1 método altamente efectivo desde el cribado hasta al menos 12 meses después de la quimioterapia LD.
• Acordar abstenerse de la lactancia materna durante la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después de la quimioterapia LD.

• Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja posvasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

  16. Los sujetos masculinos deben:

• Practicar verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o acordar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil durante 12 meses después de la quimioterapia LD, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

  17. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo de tratamiento y procedimientos. 18. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Los sujetos serán inelegibles para este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tener enfermedad recidivante/refractaria confirmada radiológicamente.
2. No haberse recuperado de los EA no hematológicos debido a la terapia de primera línea previa (es decir, tener toxicidades residuales > Grado 1) con la excepción de la alopecia.

3. Linfoma del sistema nervioso central conocido o enfermedad leptomeníngea.

   • Caso sospechoso al final del tratamiento de la primera línea debe evaluarse con resonancia magnética cerebral con o sin punción lumbar.

4. Cualquier antecedente previo de otra malignidad además de LNH-B, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años y sea considerado de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, excepto:

   • Cáncer de piel localizado no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Cáncer de próstata localizado tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Cáncer de mama localizado tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
5. Cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica o disfunción del sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
6. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado, o infección activa por el virus de la hepatitis C, o infección activa por el virus de la hepatitis B, o cualquier infección activa significativa no controlada, incluida infección sospechada o confirmada por virus JC y SARS-CoV2.
7. Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben adherirse a la profilaxis de reactivación de hepatitis B a menos que esté contraindicada. El tratamiento y monitoreo de la hepatitis B seguirá el estándar de práctica institucional. Estado serológico de hepatitis B o C: sujetos que sean positivos para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para antígeno de superficie necesitarán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Aquellos que sean positivos para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o PCR positiva para hepatitis B serán excluidos. Sujetos que sean positivos para anticuerpo contra hepatitis C necesitarán tener un resultado de PCR negativo. Aquellos que sean PCR positiva para hepatitis C serán excluidos. Sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.
8. Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas o intolerancia a la terapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20 o cualquier anticuerpo biespecífico.
9. Antecedentes de inmunodeficiencia (con la excepción de hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica de glucocorticoides equivalente a >10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de esteroides utilizados para alergia al contraste IV. Además, se permite el uso de corticosteroides inhalados, tópicos, intranasales o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).
10. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses del Cribado, o cualquier enfermedad cardíaca Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA). Sujetos con insuficiencia cardíaca controlada, asintomática durante el cribado pueden inscribirse en el estudio.
11. Antecedentes o presencia de patología clínicamente significativa del sistema nervioso central (SNC) como epilepsia (un trastorno convulsivo), una convulsión dentro de los 2 años previos a firmar el CFI, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, edema cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, temblor de Grado 3 o superior, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o psicosis.
12. Sujetos lactantes o embarazadas. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio por el potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos de liso-cel. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con liso-cel, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con liso-cel. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
13. Haber recibido transfusión de sangre dentro de los 14 días previos a la primera dosis de LDC.
14. Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor dentro de los 28 días o cirugía menor dentro de los 3 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la administración del tratamiento de linfodepleción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
17. Pacientes que toman corticosteroides crónicos para otras enfermedades, a menos que se administren a una dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona. Para corticosteroides, prednisolona >20 mg diarios (o equivalente) califica como inmunosupresor y por lo tanto está excluido para este uso. Nota: los corticosteroides a cualquier dosis están permitidos para el control de síntomas relacionados con el linfoma, incluso durante el cribado, y para profilaxis o manejo de EA durante el ensayo.
18. Pacientes que tienen preocupación por la evaluación precisa de neurotoxicidad.
19. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.