Studio di Fase 2 di Lisocabtagene Maraleucel per la Malattia Residua Minima in Pazienti con Linfoma a Grandi Cellule B

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

2. Età ≥18 anni 3. Diagnosi istologica 4. Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato (NOS) o 5. Linfoma B ad alto grado (NOS o con riarrangiamenti di MYC e BCL2) 6. Punteggio dell'Indice Prognostico Internazionale ≥ 3 o 1-2 con LDH > 1,3 x ULN e/o malattia voluminosa (lesione singola di ≥ 7 cm) 7. Aver ricevuto la prima linea di chemioimmunoterapia standard a base di antracicline per 6 cicli (con o senza 2 cicli aggiuntivi di rituximab) per malattia precedentemente non trattata

• R-CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, solfato di vincristina e prednisone)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Aver ottenuto una risposta metabolica completa secondo i criteri di Lugano4 alla valutazione della risposta al termine del trattamento dopo la prima linea di terapia
• Oppure solo PR se idonea per l'osservazione, definita come biopsia negativa o ritenuta troppo piccola o non suscettibile di biopsia 9. Aver effettuato una valutazione della risposta entro 8 settimane dal completamento del trattamento standard di prima linea 10. Rilevabilità di MRD dopo il trattamento di prima linea (indipendentemente dal livello di ctDNA) mediante Foresight CLARITY™12 11. Stato di performance ≤2 sulla scala ECOG (sezione 6.2.5) 12. Funzionalità adeguata degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L*

  *Fattore di crescita consentito durante lo screening

• Conta piastrinica ≥75 × 10⁹/L
• Emoglobina ≥ 8 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 3 ULN, a meno che non sia coerente con la sindrome di Gilbert
• AST e ALT ≤ 3x limite superiore del normale (ULN)
• Fosfatasi alcalina < 2,5 ULN
• Clearance della creatinina >40 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault modificata o GFR stimato (eGFR) > 40 ml/min/1,73 m²
• Frazione di eiezione cardiaca ≥ 40%, nessuna evidenza di versamento pericardico clinicamente significativo determinato da ecocardiogramma (ECHO) e nessun reperto elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo 13. Tutti i soggetti devono

• Accettare di astenersi dalla donazione di sangue durante il trattamento dello studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

  14. Gli effetti di liso-cel sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Riferirsi alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

• Postmenopausa (menopausa non indotta chimicamente per 12 mesi consecutivi o più).
• Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

• Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.

  15. Le donne in età fertile (FCBP) devono:

• Avere 2 test di gravidanza negativi verificati dallo Sperimentatore (un risultato negativo del test di gravidanza sierico beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG] allo screening, e entro 7 giorni prima della prima dose di chemioterapia LD). Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza2 dal contatto eterosessuale.
• O impegnarsi in una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista mensilmente e documentata alla fonte) o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, una contraccezione efficace senza interruzioni. I metodi contraccettivi devono includere 1 metodo altamente efficace dallo screening fino ad almeno 12 mesi dopo la chemioterapia LD.
• Accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo la chemioterapia LD.

• I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

  16. I soggetti di sesso maschile devono:

• Praticare una vera astinenza (che deve essere rivista mensilmente) o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile per 12 mesi dopo la chemioterapia LD, anche se ha subito una vasectomia riuscita.

  17. Volontarietà e capacità di rispettare il trattamento e le procedure del protocollo. 18. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I soggetti non saranno idonei per questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Avere una malattia recidivata/refrattaria confermata radiologicamente.
2. Non essersi ripresi dagli AE non ematologici dovuti alla precedente terapia di prima linea (cioè, avere tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.

3. Linfoma del sistema nervoso centrale noto o malattia leptomeningea.

   • I casi sospetti alla fine del trattamento della prima linea di terapia devono essere valutati con risonanza magnetica cerebrale con o senza puntura lombare.

4. Qualsiasi storia precedente di altra neoplasia oltre al B-NHL, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per ≥ 2 anni e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, eccetto:

   • Carcinoma cutaneo non melanoma localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma prostatico localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma mammario localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
5. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
6. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllata, o infezione attiva da virus dell'epatite C, o infezione attiva da virus dell'epatite B, o qualsiasi infezione attiva significativa non controllata, inclusa infezione sospetta o confermata da virus JC e SARS-CoV2.
7. I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi per la riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicata. Il trattamento e il monitoraggio dell'epatite B seguiranno lo standard di pratica istituzionale. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi per l'anticorpo anti-core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Coloro che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivi alla PCR per l'epatite B saranno esclusi. I soggetti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C saranno esclusi. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.
8. Storia di reazioni allergiche gravi o anafilattiche o intolleranza alla terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20 o qualsiasi anticorpo bispecifico.
9. Storia di immunodeficienza (con l'eccezione dell'ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es., ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti a >10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, con eccezione degli steroidi utilizzati per allergia al mezzo di contrasto IV. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per inalazione, topici, intranasali o iniezioni locali di steroidi (ad es., iniezione intra-articolare).
10. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo Screening, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definito dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association (NYHA). I soggetti con insufficienza cardiaca controllata e asintomatica durante lo screening possono essere arruolati nello studio.
11. Storia o presenza di patologia clinicamente significativa del sistema nervoso centrale (SNC) come epilessia (disturbo convulsivo), una crisi epilettica nei 2 anni precedenti alla firma dell'ICF, paresi, afasia, ictus, edema cerebrale, lesioni cerebrali gravi, demenza, malattia di Parkinson, tremore di Grado 3 o superiore, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o psicosi.
12. Soggetti che allattano o in gravidanza. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio per il potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi da parte di liso-cel. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con liso-cel, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con liso-cel. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
13. Aver ricevuto trasfusione di sangue entro 14 giorni prima della prima dose di LDC.
14. Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
15. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o un intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
16. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della somministrazione del trattamento di linfodeplezione o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
17. Pazienti che assumono corticosteroidi cronici per altre malattie, a meno che non siano somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/giorno di prednisone. Per i corticosteroidi, prednisolone >20 mg al giorno (o equivalente) si qualifica come immunosoppressivo e quindi è escluso per questo uso. Nota: i corticosteroidi a qualsiasi dose sono consentiti per il controllo dei sintomi correlati al linfoma, incluso durante lo screening, e per la profilassi o la gestione degli AE durante la sperimentazione.
18. Pazienti per i quali vi è preoccupazione per una valutazione accurata della neurotossicità.
19. Pazienti che hanno una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.