Phase-2-Studie von Lisocabtagene Maraleucel für minimale Resterkrankung bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

2. Alter ≥18 Jahre 3. Histologisch diagnostiziert 4. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anderweitig spezifiziert (NOS) oder 5. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS oder MYC- und BCL2-Rearrangements) 6. Internationaler Prognose-Index-Score ≥ 3 oder 1-2 mit LDH > 1,3 x oberer Grenzwert (ULN) und/oder bulky disease (einzelne Läsion von ≥ 7 cm) 7. Erste Standard-Chemoimmuntherapie mit Anthrazyklinen für 6 Zyklen (mit oder ohne 2 weitere Zyklen Rituximab) für zuvor unbehandelte Erkrankung erhalten

• R-CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristinsulfat und Prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Vollständige metabolische Remission nach Lugano-Kriterien4 bei der Therapieende-Bewertung nach Erstlinientherapie erreicht
• Oder nur PR, falls für Beobachtung geeignet, definiert als entweder negative Biopsie oder als zu klein oder für Biopsie nicht geeignet eingestuft 9. Ansprechbewertung innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Erstlinien-Standardtherapie durchgeführt 10. Nachweisbare MRD nach Erstlinientherapie (unabhängig vom ctDNA-Spiegel) durch Foresight CLARITY™12 11. Performance-Status ≤2 auf der ECOG-Skala (Abschnitt 6.2.5) 12. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L*

  *Wachstumsfaktoren während des Screenings erlaubt

• Thrombozytenzahl ≥75 × 10⁹/L
• Hämoglobin ≥8 g/dL
• Gesamtbilirubin ≤3 ULN, außer bei Gilbert-Syndrom
• AST und ALT ≤3-facher oberer Grenzwert (ULN)
• Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN
• Kreatinin-Clearance >40 ml/min berechnet nach modifizierter Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzte GFR (eGFR) >40 ml/min/1,73 m²
• Kardiale Ejektionsfraktion ≥40 %, kein Hinweis auf klinisch signifikanten Perikarderguss laut Echokardiogramm (ECHO) und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde 13. Alle Probanden müssen

• Zustimmen, während der Studientherapie und mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie auf Blutspenden zu verzichten.

  14. Die Auswirkungen von Liso-cel auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und während der Studiendauer zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

• Postmenopausal (nicht chemisch induzierte Menopause seit ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten).
• Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
• Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).

• Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

  15. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

• Zwei negative Schwangerschaftstests haben, bestätigt durch den Prüfarzt (ein negatives Serum-beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]-Schwangerschaftstestergebnis beim Screening und innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis LD-Chemotherapie). Dies gilt auch, wenn die Probandin echte Enthaltsamkeit2 von heterosexuellem Kontakt praktiziert.
• Entweder echte Enthaltsamkeit von heterosexuellem Kontakt zusagen (was monatlich überprüft und quellendokumentiert werden muss) oder der Verwendung wirksamer Kontrazeption ohne Unterbrechung zustimmen und in der Lage sein, diese einzuhalten. Verhütungsmethoden müssen eine hochwirksame Methode vom Screening bis mindestens 12 Monate nach der LD-Chemotherapie umfassen.
• Während der Studienteilnahme und mindestens 12 Monate nach LD-Chemotherapie auf das Stillen verzichten.

• Zugelassene Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist akzeptabel; periodische Enthaltsamkeit, die Knaus-Ogino-Methode und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht auf Schwangerschaft haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

  16. Männliche Probanden müssen:

• Echte Enthaltsamkeit praktizieren (was monatlich überprüft werden muss) oder der Verwendung eines Kondoms bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter für 12 Monate nach LD-Chemotherapie zustimmen, auch wenn eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt wurde.

  17. Bereit und in der Lage, die Protokollbehandlung und -verfahren einzuhalten. 18. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind für diese Studie nicht geeignet, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Radiologisch bestätigte rezidivierte/refraktäre Erkrankung.
2. Nicht erholt von nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen (UE) aufgrund vorheriger Erstlinientherapie (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1) mit Ausnahme von Alopezie.

3. Bekanntes Zentralnervensystem-Lymphom oder leptomeningeale Erkrankung.

   • Verdächtiger Fall am Ende der Erstlinientherapie sollte mit Hirn-MRT mit oder ohne Lumbalpunktion evaluiert werden.

4. Frühere Anamnese einer anderen Malignität außer B-NHL, es sei denn, der Patient ist seit ≥2 Jahren krankheitsfrei und wird vom behandelnden Arzt als niedriges Rezidivrisiko eingestuft, außer:

   • Adäquat behandelter lokalisierter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Krankheitsnachweis.
   • Adäquat behandelter lokalisierter Prostatakrebs ohne Krankheitsnachweis.
   • Adäquat behandelter lokalisierter Brustkrebs ohne Krankheitsnachweis.
   • Adäquat behandelter zervikaler Carcinoma in situ ohne Krankheitsnachweis.
5. Jede lebensbedrohliche Erkrankung, medizinische Erkrankung oder Organsystemdysfunktion, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.
6. Unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis-C-Virus- oder aktive Hepatitis-B-Virus-Infektion oder jede unkontrollierte aktive signifikante Infektion, einschließlich Verdacht oder Bestätigung einer JC-Virus-Infektion und SARS-CoV-2.
7. Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen eine Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe einhalten, sofern nicht kontraindiziert. Die Behandlung und Überwachung von Hepatitis B folgt dem institutionellen Standard. Hepatitis-B- oder -C-serologischer Status: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) positiv und Oberflächenantigen-negativ sind, benötigen einen negativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv oder Hepatitis-B-PCR positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper positiv sind, benötigen ein negatives PCR-Ergebnis. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden mit Hepatitis-C-Anamnese, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange PCR negativ ist.
8. Anamnese schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber Anti-CD20-monoklonaler Antikörpertherapie oder einem beliebigen bispezifischen Antikörper.
9. Anamnese von Immundefizienz (mit Ausnahme von Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer immunsuppressiver Therapie (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus etc. oder chronische Glukokortikoidgabe äquivalent zu >10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer Steroiden zur Behandlung von IV-Kontrastmittelallergie. Zusätzlich sind inhalative, topische, intranasale Kortikosteroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion) erlaubt.
10. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder jede Klasse 3 (moderat) oder Klasse 4 (schwer) Herzerkrankung gemäß New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklassifikation. Probanden mit kontrollierter, asymptomatischer Herzinsuffizienz während des Screenings können in die Studie aufgenommen werden.
11. Anamnese oder Vorhandensein klinisch signifikanter Zentralnervensystem (ZNS)-Pathologie wie Epilepsie (Anfallsleiden), ein Anfall innerhalb der letzten 2 Jahre vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, Parese, Aphasie, Schlaganfall, Hirnödem, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Tremor Grad 3 oder höher, Kleinhirnerkrankung, organisches Psychosyndrom oder Psychose.
12. Stillende oder schwangere Probanden. Schwangere Frauen sind aufgrund des unbekannten Potenzials für teratogene oder abortive Wirkungen von Liso-cel von dieser Studie ausgeschlossen. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen aufgrund der Behandlung der Mutter mit Liso-cel besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Liso-cel behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
13. Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis LDC erhalten.
14. Verabreichung eines beliebigen Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation oder innerhalb von 3 Tagen einer kleineren Operation unterzogen haben.
16. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor lymphodepletiver Behandlung oder Erwartung, dass ein solcher Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
17. Patienten, die chronische Kortikosteroide für andere Erkrankungen einnehmen, es sei denn, in einer Dosis äquivalent zu <10 mg/Tag Prednison. Bei Kortikosteroiden qualifiziert Prednisolon >20 mg täglich (oder Äquivalent) als immunsuppressiv und ist daher für diesen Gebrauch ausgeschlossen. Hinweis: Kortikosteroide in jeder Dosis sind zur Kontrolle lymphombedingter Symptome, einschließlich während des Screenings, und zur Prophylaxe oder UE-Behandlung während der Studie erlaubt.
18. Patienten, bei denen Bedenken hinsichtlich der genauen Beurteilung der Neurotoxizität bestehen.
19. Patienten, die eine aktive Autoimmunerkrankung haben, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist erlaubt.