Essai de phase 2 du lisocabtagène maraleucel pour la maladie résiduelle minimale chez les patients atteints de lymphome à grandes cellules B

Critères d'inclusion :

Les patients doivent satisfaire aux critères suivants pour être inclus dans l'étude :

2. Âge ≥ 18 ans 3. Diagnostic histologique 4. Lymphome diffus à grandes cellules B, non spécifié (NOS) ou 5. Lymphome B de haut grade (NOS ou réarrangements MYC et BCL2) 6. Score de l'Indice Pronostique International ≥ 3 ou 1-2 avec LDH > 1,3 x LSN et/ou maladie volumineuse (lésion unique ≥ 7 cm) 7. Avoir reçu une première ligne de chimiothérapie-immunothérapie standard à base d'anthracyclines pendant 6 cycles (avec ou sans 2 cycles supplémentaires de rituximab) pour une maladie non traitée auparavant

• R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, sulfate de vincristine et prednisone)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Avoir obtenu une réponse métabolique complète selon les critères de Lugano4 lors de l'évaluation de la réponse en fin de traitement après la première ligne de traitement
• Ou réponse partielle uniquement si adaptée à une surveillance, définie soit par une biopsie négative soit par une lésion jugée trop petite ou non accessible à une biopsie 9. Avoir eu une évaluation de la réponse dans les 8 semaines suivant l'achèvement du traitement standard de première ligne 10. Maladie résiduelle minimale détectable après le traitement de première ligne (quel que soit le niveau d'ADN tumoral circulant) par Foresight CLARITY™12 11. État général ≤ 2 sur l'échelle ECOG (section 6.2.5) 12. Fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous :

• Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L*

  *Facteurs de croissance autorisés pendant la phase de sélection

• Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 3 LSN, sauf si compatible avec un syndrome de Gilbert
• AST et ALT ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline < 2,5 LSN
• Clairance de la créatinine > 40 ml/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault modifiée ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 40 ml/min/1,73 m²
• Fraction d'éjection cardiaque ≥ 40 %, absence d'épanchement péricardique cliniquement significatif déterminé par échocardiographie (ECHO), et absence de résultats cliniquement significatifs à l'électrocardiogramme (ECG) 13. Tous les sujets doivent

• Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

  14. Les effets du liso-cel sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre l'apparition des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants :

• Post-ménopause (ménopause non chimiquement induite depuis plus de ou égal à 12 mois consécutifs).
• Antécédent d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).

• Antécédent de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

  15. Les femmes en âge de procréer (FECP) doivent :

• Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur (un résultat négatif de test de grossesse sérique bêta-hCG à la sélection, et dans les 7 jours précédant la première dose de chimiothérapie de lymphodéplétion). Cela s'applique même si le sujet pratique une abstinence totale2 de contact hétérosexuel.
• Soit s'engager à une abstinence totale de contact hétérosexuel (qui doit être réévaluée mensuellement et documentée à la source) soit accepter d'utiliser, et être capable de respecter, une contraception efficace sans interruption. Les méthodes de contraception doivent inclure 1 méthode hautement efficace de la sélection jusqu'à au moins 12 mois après la chimiothérapie de lymphodéplétion.
• Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après la chimiothérapie de lymphodéplétion.

• Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période d'élimination du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du calendrier et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  16. Les sujets masculins doivent :

• Pratiquer une abstinence totale (qui doit être réévaluée mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant 12 mois après la chimiothérapie de lymphodéplétion, même s'il a subi une vasectomie réussie.

  17. Être disposé et capable de respecter le traitement et les procédures du protocole. 18. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Les sujets seront inéligibles pour cette étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants :

1. Avoir une maladie rechutée/réfractaire confirmée radiologiquement.
2. Ne pas avoir récupéré des effets indésirables non hématologiques dus au traitement de première ligne antérieur (c'est-à-dire avoir des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie.

3. Lymphome du système nerveux central connu ou maladie leptoméningée.

   • Un cas suspect en fin de traitement de la première ligne de traitement doit être évalué par IRM cérébrale avec ou sans ponction lombaire.

4. Tout antécédent d'autre malignité en dehors du lymphome B non hodgkinien, sauf si le patient est sans maladie depuis ≥ 2 ans et considéré à faible risque de récidive par le médecin traitant, à l'exception :

   • Cancer cutané non mélanome localisé adéquatement traité sans signe de maladie.
   • Cancer de la prostate localisé adéquatement traité sans signe de maladie.
   • Cancer du sein localisé adéquatement traité sans signe de maladie.
   • Carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité sans signe de maladie.
5. Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement d'un système organique qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque injustifié.
6. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée, ou infection active par le virus de l'hépatite C, ou infection active par le virus de l'hépatite B, ou toute infection active significative non contrôlée, y compris infection suspectée ou confirmée par le virus JC et SARS-CoV2.
7. Les patients avec une infection hépatite B inactive doivent adhérer à une prophylaxie de réactivation de l'hépatite B sauf contre-indication. Le traitement et la surveillance de l'hépatite B suivront la pratique standard institutionnelle. Statut sérologique hépatite B ou C : les sujets positifs pour l'anticorps anti-HBc et négatifs pour l'antigène de surface devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou PCR hépatite B positive seront exclus. Les sujets positifs pour l'anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux avec PCR hépatite C positive seront exclus. Les sujets avec antécédent d'hépatite C ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative.
8. Antécédent de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques ou d'intolérance à une thérapie par anticorps monoclonal anti-CD20 ou tout anticorps bispécifique.
9. Antécédent d'immunodéficience (à l'exception de l'hypogammaglobulinémie) ou thérapie immunosuppressive systémique concomitante (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique de glucocorticostéroïde équivalent à > 10 mg/jour de prednisone) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude, à l'exception des stéroïdes utilisés pour une allergie au produit de contraste IV. De plus, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, topiques, intranasaux ou d'injection locale de stéroïde (par exemple, injection intra-articulaire) est autorisée.
10. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive, ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection, ou toute maladie cardiaque de Classe 3 (modérée) ou Classe 4 (sévère) comme définie par la Classification Fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA). Les sujets avec insuffisance cardiaque contrôlée, asymptomatique pendant la sélection peuvent être inclus dans l'étude.
11. Antécédent ou présence de pathologie cliniquement significative du système nerveux central (SNC) telle qu'épilepsie (trouble convulsif), une crise dans les 2 ans précédant la signature du consentement éclairé, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, œdème cérébral, lésions cérébrales sévères, démence, maladie de Parkinson, tremblement de Grade 3 ou supérieur, maladie cérébelleuse, syndrome organique cérébral ou psychose.
12. Sujets allaitants ou enceintes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs du liso-cel. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec liso-cel, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec liso-cel. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
13. Avoir reçu une transfusion sanguine dans les 14 jours précédant la première dose de chimiothérapie de lymphodéplétion.
14. Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
15. Patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 28 jours ou une chirurgie mineure dans les 3 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
16. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'administration du traitement de lymphodéplétion ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera requis pendant l'étude.
17. Patients prenant des corticostéroïdes chroniques pour d'autres maladies, sauf si administrés à une dose équivalente à < 10 mg/jour de prednisone. Pour les corticostéroïdes, la prednisolone > 20 mg quotidien (ou équivalent) est considérée comme immunosuppressive et donc exclue pour cet usage. Note : les corticostéroïdes à n'importe quelle dose sont autorisés pour le contrôle des symptômes liés au lymphome, y compris pendant la sélection, et pour la prophylaxie ou la gestion des effets indésirables pendant l'essai.
18. Patients pour lesquels il y a une préoccupation concernant l'évaluation précise de la neurotoxicité.
19. Patients ayant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou thérapie de substitution par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.