Badanie kliniczne II fazy preparatu Lisocabtagene Maraleucel u pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i minimalną chorobą resztkową

Kryteria włączenia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria, aby zostać włączeni do badania:

2. Wiek ≥18 lat 3. Rozpoznanie histologiczne 4. Rozlany chłoniak z dużych komórek B, nieokreślony (NOS) lub 5. Chłoniak z dużych komórek B o wysokim stopniu złośliwości (NOS lub z rearanżacjami MYC i BCL2) 6. Wskaźnik międzynarodowego rokowania (International Prognostic Index) ≥ 3 lub 1-2 z LDH > 1,3 x górna granica normy (ULN) i/lub choroba masywna (pojedyncza zmiana ≥ 7 cm) 7. Otrzymanie pierwszej linii standardowej opieki opartej na chemioimmunoterapii z antracyklinami przez 6 cykli (z 2 dodatkowymi cyklami rytuksymabu lub bez) dla wcześniej nieleczonej choroby

• R-CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, siarczan winkrystyny i prednizon)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Osiągnięcie całkowitej odpowiedzi metabolicznej według kryteriów Lugano4 w ocenie odpowiedzi po zakończeniu leczenia po pierwszej linii leczenia
• Lub tylko częściowa odpowiedź (PR), jeśli kwalifikuje się do obserwacji, zdefiniowana jako biopsja ujemna lub uznana za zbyt małą lub nie nadającą się do biopsji 9. Przeprowadzenie oceny odpowiedzi w ciągu 8 tygodni po zakończeniu pierwszej linii standardowego leczenia 10. Wykrywalny minimalny szczątkowy stan choroby (MRD) po pierwszej linii leczenia (niezależnie od poziomu ctDNA) za pomocą testu Foresight CLARITY™12 11. Stan sprawności (Performance status) ≤2 w skali ECOG (sekcja 6.2.5) 12. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 × 109 /L*

  *Dopuszcza się stosowanie czynnika wzrostu podczas kwalifikacji

• Liczba płytek krwi ≥75 × 109 /L
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Całkowita bilirubina ≤ 3 × górna granica normy (ULN), chyba że jest zgodna z zespołem Gilberta
• AspAT i AlAT ≤ 3 × górna granica normy (ULN)
• Fosfataza zasadowa < 2,5 × górna granica normy (ULN)
• Klirens kreatyniny >40 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) > 40 ml/min/1,73m2
• Frakcja wyrzutowa serca ≥ 40%, brak dowodów na klinicznie istotny wysięk osierdziowy stwierdzony w badaniu echokardiograficznym (ECHO) oraz brak klinicznie istotnych wyników elektrokardiogramu (EKG) 13. Wszyscy uczestnicy muszą

• Zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu.

  14. Wpływ liso-cel na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed włączeniem do badania i przez czas trwania udziału w badaniu. (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, od wystąpienia miesiączki (nawet od 8 roku życia) do 55 lat, chyba że pacjentka ma odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być:

• Okres pomenopauzalny (niechemiczna menopauza przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
• Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
• Niewydolność jajników (poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).

• Wywiad podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

  15. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą:

• Mieć 2 ujemne testy ciążowe potwierdzone przez badacza (jeden ujemny wynik testu ciążowego na surowicę beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG] podczas kwalifikacji oraz w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką chemioterapii LD). Dotyczy to nawet w przypadku, gdy uczestniczka praktykuje prawdziwą abstynencję2 od kontaktów heteroseksualnych.
• Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (co musi być weryfikowane miesięcznie i udokumentowane w źródle), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać skutecznej antykoncepcji bez przerw. Metody antykoncepcji muszą obejmować 1 wysoce skuteczną metodę od kwalifikacji do co najmniej 12 miesięcy po chemioterapii LD.
• Zgodzić się na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po chemioterapii LD.

• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to: Antykoncepcja hormonalna (np. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii, implanty lub zastrzyki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okresu eliminacji leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda przerywanego stosunku nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

  16. Uczestnicy płci męskiej muszą:

• Praktykować prawdziwą abstynencję (co musi być weryfikowane miesięcznie) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym przez 12 miesięcy po chemioterapii LD, nawet jeśli przeszedł skuteczną wazektomię.

  17. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu leczenia i procedur. 18. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy będą niekwalifikowalni do tego badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Radiologicznie potwierdzona choroba nawrotowa/oporna na leczenie.
2. Niepowrót do normy po niehematologicznych zdarzeniach niepożądanych (AEs) spowodowanych wcześniejszą pierwszą linią leczenia (tj. pozostałe toksyczności > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia.

3. Znany chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.

   • Podejrzany przypadek po zakończeniu pierwszej linii leczenia powinien być oceniony za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu z nakłuciem lędźwiowym lub bez.

4. Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego poza B-NHL, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 2 lata i jest uważany za niskiego ryzyka nawrotu przez lekarza prowadzącego, z wyjątkiem:

   • Odpowiednio leczonego miejscowego raka skóry innego niż czerniak bez dowodów na chorobę.
   • Odpowiednio leczonego miejscowego raka prostaty bez dowodów na chorobę.
   • Odpowiednio leczonego miejscowego raka piersi bez dowodów na chorobę.
   • Odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ bez dowodów na chorobę.
5. Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, schorzenie medyczne lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nieuzasadnione ryzyko.
6. Nieuregulowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, lub jakiekolwiek niekontrolowane istotne aktywne zakażenie, w tym podejrzane lub potwierdzone zakażenie wirusem JC i SARS-CoV2.
7. Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać profilaktyki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, chyba że jest to przeciwwskazane. Leczenie i monitorowanie wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zgodne z instytucjonalnym standardem postępowania. Status serologiczny wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C: uczestnicy, którzy są dodatni na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemni na antygen powierzchniowy, będą musieli mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Ci, którzy są dodatni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni w PCR na wirusa zapalenia wątroby typu B, zostaną wykluczeni. Uczestnicy, którzy są dodatni na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, będą musieli mieć ujemny wynik PCR. Ci, którzy są dodatni w PCR na wirusa zapalenia wątroby typu C, zostaną wykluczeni. Uczestnicy z wywiadem wirusowego zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe, są kwalifikowalni, o ile PCR jest ujemny.
8. Wywiad ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nietolerancji na terapię przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 lub jakiekolwiek przeciwciało dwuspecyficzne.
9. Wywiad niedoboru odporności (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub współbieżna terapia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyna, takrolimus itp., lub przewlekłe podawanie glikokortykosteroidów w dawce równoważnej >10 mg/dzień prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku w badaniu, z wyjątkiem steroidów stosowanych w alergii na kontrast dożylny. Dodatkowo, dopuszcza się stosowanie wziewnych, miejscowych, donosowych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. dostawowych).
10. Klinicznie istotne choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją, lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Uczestnicy z kontrolowaną, bezobjawową niewydolnością serca podczas kwalifikacji mogą zostać włączeni do badania.
11. Wywiad lub obecność klinicznie istotnej patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takiej jak padaczka (choroba napadowa), napad w ciągu ostatnich 2 lat przed podpisaniem świadomej zgody (ICF), niedowład, afazja, udar, obrzęk mózgu, ciężkie urazy mózgu, demencja, choroba Parkinsona, drżenie stopnia 3 lub wyższego, choroba móżdżku, zespół organiczny mózgu lub psychoza.
12. Uczestniczki karmiące piersią lub w ciąży. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na nieznany potencjał teratogenny lub poronny liso-cel. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnie do leczenia matki liso-cel, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona liso-cel. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
13. Przetoczenie krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką LDC.
14. Podanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku w badaniu.
15. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 dni od pierwszej dawki leku w badaniu.
16. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem leczenia limfodeplecyjnego lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
17. Pacjenci przyjmujący przewlekle kortykosteroidy z powodu innych chorób, chyba że podawane w dawce równoważnej < 10 mg/dzień prednizonu. W przypadku kortykosteroidów, prednizolon >20 mg dziennie (lub równoważny) kwalifikuje się jako immunosupresyjny i dlatego jest wykluczony w tym zastosowaniu. Uwaga: kortykosteroidy w dowolnej dawce są dopuszczone do kontroli objawów związanych z chłoniakiem, w tym podczas kwalifikacji, oraz do profilaktyki lub postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (AEs) podczas badania.
18. Pacjenci, u których istnieje obawa o dokładną ocenę neurotoksyczności.
19. Pacjenci, którzy mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.