Lisocabtagene Maraleucel用于大B细胞淋巴瘤患者微小残留病的2期试验

纳入标准：

患者必须符合以下研究入组标准：

2. 年龄≥18岁 3. 经组织学确诊 4. 弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）或 5. 高级别B细胞淋巴瘤（NOS或伴有MYC和BCL2重排） 6. 国际预后指数评分≥3分，或1-2分但伴有乳酸脱氢酶（LDH）>1.3倍正常值上限（ULN）和/或大包块疾病（单个病灶≥7cm） 7. 既往未经治疗的患者已接受一线标准含蒽环类药物的化学免疫治疗6个周期（联合或不联合额外2个周期的利妥昔单抗）

• R-CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、硫酸长春新碱和泼尼松）
• DA-EPOCH-R方案
• Polatuzumab-R-CHP方案 8. 一线治疗结束后，根据卢加诺标准4在治疗反应评估时达到完全代谢缓解
• 或仅达到部分缓解（PR），但适合观察，定义为活检阴性或病灶太小或不适合活检 9. 在一线标准治疗完成后8周内进行了反应评估 10. 一线治疗后通过Foresight CLARITY™12检测到微小残留病（MRD）（无论ctDNA水平如何） 11. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分（见第6.2.5节） 12. 器官和骨髓功能充足，定义如下：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0 × 10⁹/L*

  *筛选期间允许使用生长因子

• 血小板计数≥75 × 10⁹/L
• 血红蛋白≥8 g/dL
• 总胆红素≤3倍正常值上限（ULN），除非符合吉尔伯特综合征
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍正常值上限（ULN）
• 碱性磷酸酶<2.5倍正常值上限（ULN）
• 肌酐清除率>40 ml/min（通过改良Cockcroft-Gault公式计算）或估计肾小球滤过率（eGFR）>40 ml/min/1.73m²
• 心脏射血分数≥40%，超声心动图（ECHO）检查无临床显著心包积液证据，且心电图（ECG）检查无临床显著异常发现 13. 所有受试者必须

• 同意在研究治疗期间及最后一次研究治疗后至少12个月内避免献血。

  14. liso-cel对发育中人类胎儿的影响尚不明确。 因此，有生育潜力的女性和男性必须在研究入组前及研究参与期间同意使用有效的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 （参考《MD安德森癌症中心妊娠评估政策机构政策# CLN1114》）。 这包括所有女性患者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非患者存在以下任一适用的排除因素：

• 已绝经（非化学诱导的绝经，且连续≥12个月）。
• 有子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
• 卵巢功能衰竭（卵泡刺激素和雌二醇处于绝经范围，且曾接受全盆腔放疗）。

• 有双侧输卵管结扎术或其他外科绝育手术史。

  15. 有生育潜力的女性（FCBP）必须：

• 经研究者核实有2次阴性妊娠试验结果（筛选时一次血清β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]妊娠试验阴性，以及在LD化疗首次给药前7天内一次）。 即使受试者实践真正的禁欲2（避免异性接触），此要求也适用。
• 要么承诺真正的禁欲（避免异性接触，必须每月审查并有源文件记录），要么同意使用并能持续遵守有效的避孕措施。 避孕方法必须包括从筛选开始直到LD化疗后至少12个月内使用1种高效方法。
• 同意在研究参与期间及LD化疗后至少12个月内避免哺乳。

• 批准的避孕方法如下：激素避孕法（如避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎术或子宫切除术、受试者/伴侣已接受输精管切除术、植入式或注射式避孕药、以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间及药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。 如果女性在本人或其伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。

  16. 男性受试者必须：

• 实践真正的禁欲（必须每月审查）或同意在LD化疗后12个月内，与孕妇或有生育潜力的女性发生性接触时使用避孕套，即使已成功接受输精管切除术。

  17. 愿意并能够遵守方案治疗和程序。 18. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

如果受试者符合以下任何标准，则无资格参与本研究：

1. 经影像学确认的复发/难治性疾病。
2. 尚未从既往一线治疗的非血液学不良事件（AE）中恢复（即残留毒性>1级），脱发除外。

3. 已知的中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜疾病。

   • 一线治疗结束时可疑病例应通过脑部磁共振成像（MRI）联合或不联合腰椎穿刺进行评估。

4. 除B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）外，有任何其他恶性肿瘤病史，除非患者已无病≥2年且经主治医生评估复发风险低，但以下情况除外：

   • 已充分治疗且无疾病证据的局限性非黑色素瘤皮肤癌。
   • 已充分治疗且无疾病证据的局限性前列腺癌。
   • 已充分治疗且无疾病证据的局限性乳腺癌。
   • 已充分治疗且无疾病证据的宫颈原位癌。
5. 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，根据研究者判断，可能危及受试者安全或使研究结果面临不当风险。
6. 未受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或活动性丙型肝炎病毒感染，或活动性乙型肝炎病毒感染，或任何未受控制的重大活动性感染，包括疑似或确诊的JC病毒感染和SARS-CoV-2感染。
7. 非活动性乙型肝炎感染患者必须遵守乙型肝炎再激活预防措施，除非有禁忌症。 乙型肝炎的治疗和监测将遵循机构标准实践。 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）检测阴性。 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除。 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要PCR检测结果阴性。 丙型肝炎PCR阳性的受试者将被排除。 有丙型肝炎病史且接受过抗病毒治疗的受试者，只要PCR阴性即符合资格。
8. 对CD20单克隆抗体疗法或任何双特异性抗体有严重过敏或过敏反应史或不耐受史。
9. 有免疫缺陷病史（低丙种球蛋白血症除外），或在研究药物首次给药前28天内接受过并发全身性免疫抑制剂治疗（如环孢素、他克莫司等，或长期使用相当于泼尼松>10毫克/天的糖皮质激素），但用于静脉造影剂过敏的类固醇除外。 此外，允许使用吸入、外用、鼻内皮质类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）。
10. 具有临床意义的心血管疾病，如未受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭，或在筛选前6个月内发生过心肌梗死，或任何根据纽约心脏协会（NYHA）功能分级定义的3级（中度）或4级（重度）心脏病。 筛选期间控制良好、无症状的心力衰竭受试者可入组研究。
11. 有临床意义的中枢神经系统（CNS）病理病史或存在，如癫痫（癫痫症）、签署知情同意书（ICF）前2年内有癫痫发作、轻瘫、失语、中风、脑水肿、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、3级或更严重的震颤、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。
12. 哺乳期或妊娠期受试者。 由于liso-cel可能具有未知的致畸或堕胎效应，孕妇被排除在本研究之外。 因为母亲接受liso-cel治疗可能对哺乳期婴儿产生未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受liso-cel治疗，应停止哺乳。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
13. 在LDC首次给药前14天内接受过输血。
14. 在研究药物首次给药前28天内使用过任何研究性药物。
15. 在研究药物首次给药前28天内接受过大手术，或3天内接受过小手术的患者。
16. 在淋巴细胞清除治疗给药前4周内接种过减毒活疫苗，或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗。
17. 因其他疾病长期服用皮质类固醇的患者，除非给药剂量相当于泼尼松<10毫克/天。 对于皮质类固醇，泼尼松龙每日>20毫克（或等效剂量）视为免疫抑制治疗，因此为此用途而被排除。 注意：允许使用任何剂量的皮质类固醇来控制淋巴瘤相关症状，包括筛选期间，以及试验期间用于预防或管理不良事件。
18. 对神经毒性准确评估存在顾虑的患者。
19. 在过去2年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的患者。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素，或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗，是允许的。