Fas 2-studie av lisocabtagene maraleucel för minimal residual sjukdom hos patienter med stora B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för studiedeltagande:

2. Ålder ≥18 år 3. Histologiskt diagnostiserad 4. Diffust storcelligt B-cellslymfom, ej annars specificerat (NOS) eller 5. Höggradigt B-cellslymfom (NOS eller MYC och BCL2-omarrangemang) 6. International Prognostic Index-poäng ≥ 3 eller 1-2 med LDH > 1,3 × ULN och/eller bulky sjukdom (enkel lesion ≥ 7 cm) 7. Har fått första linjens standardvård med antracyklinbaserad kemoimmunoterapi i 6 cykler (med eller utan 2 ytterligare cykler rituximab) för tidigare obehandlad sjukdom

• R-CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristinsulfat och prednison)
• DA-EPOCH-R
• Polatuzumab-R-CHP 8. Uppnått komplett metabolt svar enligt Lugano-kriterier4 vid slutvärderingen efter första linjens behandling
• Eller PR endast om lämplig för observation, definierad som antingen negativ biopsi eller bedömd som för liten eller inte lämplig för biopsi 9. Har genomfört responsbedömning inom 8 veckor efter avslutad första linjens standardvård 10. Påvisbar MRD efter första linjens behandling (oberoende av ctDNA-nivå) med Foresight CLARITY™12 11. Prestationsstatus ≤2 på ECOG-skalan (avsnitt 6.2.5) 12. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt nedan:

• Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,0 × 109/L*

  *Tillväxtfaktor tillåten under screening

• Plättantal ≥75 × 109/L
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 3 × ULN, om inte förenligt med Gilberts syndrom
• AST och ALT ≤ 3 × övre normalgräns (ULN)
• Alkalisk fosfatas < 2,5 × ULN
• Kreatininclearance >40 ml/min beräknad med modifierad Cockcroft-Gault-formel eller uppskattad GFR (eGFR) > 40 ml/min/1,73m2
• Kardiell ejektionsfraktion ≥ 40%, inga tecken på kliniskt signifikant perikardial effusion enligt ekokardiogram (ECHO), och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd 13. Alla deltagare måste

• Gå med på att avstå från blodgivning under studiebehandling och i minst 12 månader efter sista dosen av studiebehandling.

  14. Effekterna av liso-cel på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i barnafödande ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten har ett tillämpligt exklusionsfaktor som kan vara en av följande:

• Postmenopausal (icke-kemiskt inducerad menopause under ≥12 på varandra följande månader).
• Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausala nivåer, som har fått helbäckenstrålning).

• Anamnes på bilateral tubarligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

  15. Kvinnor i barnafödande ålder (FCBP) måste:

• Ha 2 negativa graviditetstester verifierade av huvudforskaren (ett negativt serum beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG] graviditetstestresultat vid screening och inom 7 dagar före första dosen av LD-kemoterapi). Detta gäller även om deltagaren praktiserar sann avhållsamhet2 från heterosexuellt kontakt.
• Antingen åta sig sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt (som måste granskas månadsvis och käll-dokumenteras) eller gå med på att använda och kunna följa effektiv preventivmedel utan avbrott. Preventivmedelsmetoder måste inkludera 1 mycket effektiv metod från screening till minst 12 månader efter LD-kemoterapi.
• Gå med på att avstå från amning under studiedeltagande och i minst 12 månader efter LD-kemoterapi.

• Godkända födelsekontrollmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginalring), Intrauterin spiral (IUD), Tubarligering eller hysterektomi, Deltagare/Partner post vasektomi, Implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens längd och läkemedlets utsöndringsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla födelsekontrollmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

  16. Manliga deltagare måste:

• Praktisera sann avhållsamhet (som måste granskas månadsvis) eller gå med på att använda kondom vid sexuell kontakt med en gravid kvinna eller kvinna i barnafödande ålder i 12 månader efter LD-kemoterapi även om han genomgått en lyckad vasektomi.

  17. Villig och kapabel att följa protokollbehandling och procedurer. 18. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

Deltagare kommer att vara oberättigade till denna studie om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Har radiologiskt bekräftad återfallande/refraktär sjukdom.
2. Har inte återhämtat sig från icke-hematologiska biverkningar på grund av tidigare första linjens terapi (dvs. har kvarvarande toxiciteter > Grad 1) med undantag för alopeci.

3. Känd centralnervös lymfom eller leptomeningeal sjukdom.

   • Misstänkt fall vid behandlingens slut från första linjens behandling bör utvärderas med hjärn-MRT med eller utan lumbalpunktion.

4. Någon tidigare historia av annan malignitet förutom B-NHL, om inte patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 2 år och bedöms ha låg risk för återfall av behandlande läkare, förutom:

   • Tillräckligt behandlad lokaliserad icke-melanom hudcancer utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlad lokaliserad prostatacancer utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlad lokaliserad bröstcancer utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlad cervikal carcinoma in situ utan tecken på sjukdom.
5. Någon livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller organsystemdysfunktion som, enligt huvudforskarens bedömning, kan äventyra deltagarens säkerhet eller sätta studieutfallen i oskälig risk.
6. Okontrollerat humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv hepatit C-virus, eller aktiv hepatit B-virusinfektion, eller någon okontrollerad aktiv signifikant infektion, inklusive misstänkt eller bekräftad JC-virusinfektion och SARS-CoV2.
7. Patienter med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om inte kontraindicerat. Behandling och övervakning av hepatit B kommer att följa institutionell standardpraxis. Hepatit B eller C serologisk status: deltagare som är hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiva och som är ytantigen negativa måste ha ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HBsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Deltagare som är hepatit C-antikropp positiva måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR positiva kommer att exkluderas. Deltagare med anamnes på hepatit C som fått antiviral behandling är berättigade så länge PCR är negativt.
8. Anamnes på allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion eller intolerans mot anti-CD20 monoklonal antikroppsterapi eller någon bispecifik antikropp.
9. Anamnes på immunbrist (med undantag av hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunosuppressiv terapi (t.ex. cyklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administration glukokortikoid ekvivalent till >10mg/dag prednison) inom 28 dagar från första dosen av studieläkemedel med undantag av steroid använd för IV-kontrastallergi. Dessutom är användning av inhalerad, topikal, intranasal kortikosteroid eller lokal steroidinjektion (t.ex. intra-artikulär injektion) tillåten.
10. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad eller symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader från screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering. Deltagare med kontrollerad, asymptomatisk hjärtsvikt under screening kan inkluderas i studien.
11. Anamnes på eller närvaro av kliniskt signifikant centralnervös (CNS) patologi såsom epilepsi (ett krampanfallssyndrom), ett krampanfall inom de senaste 2 åren före undertecknande av ICF, pares, afasi, stroke, cerebral ödem, svåra hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, Grad 3 eller högre tremor, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos.
12. Amnande eller gravida deltagare. Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie på grund av okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter av liso-cel. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar i ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med liso-cel, bör amning avbrytas om modern behandlas med liso-cel. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie.
13. Har fått blodtransfusion inom 14 dagar före första dosen av LDC.
14. Administration av något undersökningsläkemedel inom 28 dagar från första dosen av studieläkemedel.
15. Patienter som har genomgått stor kirurgi inom 28 dagar eller mindre kirurgi inom 3 dagar från första dosen av studieläkemedel.
16. Administration av ett levande, attenuerat vaccin inom 4 veckor före lymfodepleterande behandlingsadministration eller förväntan att ett sådant levande, attenuerat vaccin kommer att krävas under studien.
17. Patienter som tar kroniska kortikosteroider för andra sjukdomar, om inte administrerat i en dos ekvivalent till < 10 mg/dag prednison. För kortikosteroider kvalificerar prednisolon >20 mg dagligen (eller ekvivalent) som immunosuppressivt och är därför exkluderat för detta bruk. Notera: kortikosteroider i vilken dos som helst är tillåtna för kontroll av lymfomrelaterade symptom, inklusive under screening, och för profylax eller biverkningshantering under försöket.
18. Patienter som har oro för korrekt bedömning av neurotoxicitet.
19. Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid ersättningsterapi för binyrebrist eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som en form av systemisk behandling och är tillåten.