膵十二指腸切除術を受けた患者における完全 vs. 術後経鼻胃管省略 (PDNONG)

腹部手術における経鼻胃管（NGT）の日常的使用は、歴史的に腸機能の早期回復、肺合併症の予防、吻合部漏れなどのリスク低減を目的としてきましたが、その効果はほとんど認められていません。1 NGTの早期抜去または選択的使用（術後NGT省略、[PONGT]）は、より安全で、入院期間の短縮や肺合併症の減少を含む良好な転帰につながると考えられています。2 したがって、周術期回復強化（ERAS）プログラムは、大腸3、胃4、肝臓手術5などの主要な腹部手術後にNGTの早期抜去を推奨しています。 しかし、手術直後に抜去されるにもかかわらず、NGTは依然として世界的に腹部手術前に日常的に挿入されています。 術前NGT使用の根拠には、1. 麻酔中の誤嚥性肺炎の予防、2. 麻酔導入時のマスク換気により誘発される胃拡張の減圧目的が含まれます。 しかし、麻酔中の誤嚥リスクは非常に低く、米国麻酔科学会（ASA）の術前絶食ガイドラインは、絶食期間を短縮するため、手術2時間前まで炭水化物含有清涼飲料の継続摂取を提案しています。6 麻酔中のマスク換気は、時として胃に大量の空気を送り込み、手術を困難にするほど胃を拡張させることがあります。 さらに、解剖学的理由から、手術中に麻酔下で挿管された患者の拡張した胃を減圧するためにNGTを挿入することは非常に困難です。7 したがって、多くの施設では手術前にNGTを挿入する方針を採用しています。 しかし、意識清明な患者に手術前にNGTを挿入することは、多くの不快感を引き起こします。 しかし、研究者らの以前の報告8で示されたように、NGTの代わりに、手術中に遭遇する拡張した胃は、太い針による吸引で代替的に減圧することができます。 その場合、術前のNGT挿入も回避可能です。 したがって、NGTは腹部手術の周術期全体を通じて省略可能であり、すなわちNGTの完全省略（CONGT）が可能です。

膵頭十二指腸切除術（PD）は、術後合併症率が最も高い、最も侵襲的な腹部手術です。9-11 特に、一般的なPD関連合併症の中で、胃排泄遅延（DGE）はNGT挿入を必要とする最も一般的な合併症であり、その有病率は3.2%から59.0%の範囲です。12, 13 それにもかかわらず、ますます多くの施設14-18も、PD直後のNGT抜去（PONGT）の方針を採用しています。 しかし再び、NGTはPD前および術中に依然として広く使用されています。 理論的には、PDは胃排泄遅延の関連率が最も高いため、NGTを完全に省略して行われる最後の腹部外科手術手技であるべきです。 しかし、研究者らの最近の報告で示されたように、578例のPDがNGTを完全に省略して安全に実施されました。8 これらの症例のいずれも、拡張した胃を減圧するための術中NGT挿入を必要としませんでした。 さらに、CONGTで手術を受けた患者は、術後のみNGTを省略した患者と比較して、肺合併症が有意に少なかった。 前研究の優れた結果に基づき、研究者らは、膵頭十二指腸切除術患者における経鼻胃管の完全省略と術後省略を比較する単施設前向き無作為化試験をさらに提案します。

研究デザインと参加者：NGT完全省略（CONGT）研究は、術後合併症発生率を比較する、2群（CONGTまたはPONGTで実施されたPD）による前向き単施設RCTとなります（試験プロトコルは補遺1）。 本研究は、医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（GCP）ガイドラインおよびヘルシンキ宣言の原則に従って実施されます。19 本研究は、臨床試験報告統合基準（CONSORT）報告ガイドラインに従います。 研究プロトコルは、国立台湾大学病院の倫理委員会によって承認されます。 ヘルシンキ宣言に従い、すべての患者から書面によるインフォームド・コンセントを取得します。 本研究への参加に対して、誰も報酬やインセンティブを受け取ることはありません。 国立台湾大学病院でPDを予定されているすべての患者は、CONGT試験の適格性についてスクリーニングおよび評価されます。 主要な包含基準は、胆膵合流部の良性または悪性疾患に対してPDを必要とし、腸閉塞の症状や徴候（嘔吐、経鼻胃管の存在など）がない20歳から75歳の患者です。 主要な除外基準は、既往の胃または食道手術、末期腎疾患（クレアチニンクリアランス＜15 mL/min/1.73m2；mL/s/m2への換算は0.0167を乗算）、記録された慢性呼吸器疾患、心不全（ニューヨーク心臓協会分類III以上）、妊娠、授乳中の母親、および法的保護下にある者（後見）です。

手術：すべてのPD手技は、開腹手術により上級膵臓外科医（YWT, CHW）によって実施されます。 標準的なリンパ節郭清が実施され、膵頭癌の場合には腸間膜上動脈の右側面および上部、左腎静脈下の大動脈傍リンパ節採取を含みます。 すべての再建手技は、膵空腸吻合および結腸前胃空腸または十二指腸空腸吻合で標準化されます。 膵空腸吻合は、以前に記載されたように、小児用栄養チューブを膵管内に挿入した経吻合的内腔ステントを用いた、端側1層膵空腸吻合で実施されます。20 必要な場合には血管（静脈または動脈）切除が実施されます。 すべての吻合[膵空腸（PJ）再建、胆管空腸（HJ）再建、結腸前胃/十二指腸空腸再建（順次）]後に、3本の7mm Jackson-Pratt®ドレーンが日常的に留置されます。 1本はPJ近く、もう1本はHJ近く、もう1本は左後腹膜腔に留置され、国際膵瘻研究グループ（ISGPF）分類に従って術後膵瘻を正確に定義します。21 麻酔は、国立台湾大学病院で使用されている日常的な施設プロトコルに従って実施されます。 全身麻酔は、静脈内（IV）プロポフォール、クエン酸スフェンタニル、シサトラクリウムの投与で導入され、セボフルランまたはデスフルランで維持されます。 術中、抗痛覚過敏用量で持続的IVケタミン塩酸塩が投与されます。 自己負担による硬膜外麻酔（塩酸ロピバカイン、24〜48時間）は患者の選択により実施されます。 術後悪心嘔吐予防は、麻酔導入時にIVデキサメタゾンナトリウムリン酸塩8mgを投与し、その後Apfelスコア22に応じてIVドロペリドールまたはIVオンダンセトロン塩酸塩を投与することで確保されます。 抗菌薬予防投与として、IVセフメタゾールナトリウム2gが麻酔導入時に投与され、その後手術中3時間毎に1g IVが投与されます。

NGT管理：包含患者は1:1の比率でCONGT群とPONGT群に無作為割り付けされます。 PONGT群の患者には、手術前に14-French NGTが挿入され、手術室での手術終了時に抜去されます。 対照的に、CONGT群の患者には、手術前または術中にNGTチューブは挿入されません。 手術中に遭遇する拡張した胃は、PONGT群では術前留置NGTで、CONGT群患者では太い針吸引で減圧されます。 両群の患者は、術後1日目に300-500mLの液体摂取が許可され、その後2日間ソフト食が与えられます。 これが十分に耐容される場合、固形食の量が増やされます。 患者が後に300mL以上、または複数回嘔吐した場合、NGTが再挿入されます。 再挿入されたチューブは、24時間当たりの逆流量が200mL未満の場合に抜去され、経口摂取（最初は液体食）が再試行されます。

術後管理：術後鎮痛は多様式で、パラセタモール、セレコックス、または24〜48時間の塩酸ロピバカインによる硬膜外鎮痛、およびレスキュー鎮痛としてのモルヒネ患者自己調節鎮痛法の投与を含みます。 離床は可能な限り早期（通常は手術翌日）に開始されます。 ドレーンチューブは、出血や術後膵瘻がない場合、手術後4日目または5日目にアミラーゼ値に応じて抜去されます。

転帰：試験に関与していない外科スタッフのメンバーが、術後合併症を記録します。 各患者の術後経過は密接にモニタリングされます。 排ガス日、経口摂食開始日、入院期間が記録されます。 死亡率、腹部合併症、肺合併症（肺炎、無気肺）、術後発熱、悪心、嘔吐、チューブ再挿入、チューブによる不快感（耳痛、鼻痛、嚥下痛）、再挿入NGT期間が記録されます。 国際膵臓手術研究グループ（ISGPS）の推奨12に従い、胃排泄遅延は、術後の持続的嘔吐に対してNGTを再挿入する必要性と定義されます。 胃排泄遅延の重症度は、ISGPS定義12に従い、グレードA：NGTが4-7日間必要、または術後3日目（POD3）以降に再挿入、またはPOD7まで固形経口摂取を耐容不能；グレードB：NGTが8-14日間必要、またはPOD14まで固形経口摂取を耐容不能；グレードC：NGTが14日以上必要、またはPOD21まで固形食を耐容不能、と分類されます。 再び、国際研究グループの定義に従い、術後膵瘻は、手術的に留置されたドレーン（またはその後経皮的に留置されたドレーン）からの、POD3以降の任意の測定可能な量の排液で、アミラーゼ含有量が血清正常上限値の3倍を超えるものと定義されます。21 術後出血もISGPS定義23を使用して評価されます。 すべての感染性合併症は、微生物学的分析と陽性排液によって証明されます。 主要エンドポイントは、Clavien-Dindo分類グレードII以上の術後合併症（IからVの範囲、スコアが高いほど重症）の発生となります。24 副次転帰は、肺合併症（無気肺、胸水、肺炎を含む）の発生；胃排泄遅延の発生（国際膵臓手術研究グループガイドラインに基づくA、B、またはC、臨床的重症度増加12）；膵瘻の発生（ISGPF分類に従うA、B、またはC、臨床的重症度増加21）；胆瘻または出血の発生；外科的再介入の必要性；NGT再挿入率（時期と原因）；90日死亡率；入院期間；手術後90日までの再入院率です。 患者は、手術後90日まで（30日目と90日目）、ローカルスタディコーディネーターが記入し、プロトコルに記載された独立臨床研究員によって検証される標準化された症例報告書を使用して追跡されます。 術前データは、研究者またはプロトコルに記載された独立臨床研究員によって収集されます（試験プロトコルは補遺1）。 データは症例報告書から収集され電子データベースに入力され、データ精度は二重チェックされます。 欠落または不審なデータを解決するために、医療記録と症例報告書がレビューされます。

NGT再挿入と安全性：患者の安全性は、有害事象が発生した場合、または最初の10例中8例以上がNGT再挿入を必要とした場合に試験を中止できる委員会によってモニタリングされます。 バイアスを避けるため、手術はPDを含む膵臓切除の豊富な経験を持つ2人の上級外科医（Y.W.T., C.H.W.）のみが実施します。

統計解析

サンプルサイズ推定：

片側αレベル2.5%、Clavien-Dindo分類グレードII以上の合併症率54%と仮定し（著者らのパイロットデータ17に基づく）、CONGTのPONGTに対する非劣性を検証するために80%の検出力を得るには216例が必要です。非劣性マージンは20%です。 この非劣性マージンは、前研究15およびパイロットデータに基づいており、膵頭十二指腸切除術患者におけるNGT完全省略および術後省略でのClavien-Dindo分類グレードII以上の合併症率がそれぞれ約38.2%および53.8%であることを示しました。 非劣性マージンは20%に設定され、PONGTのCONGTに対する利益の半分以上を失うことを回避します。 10%のドロップアウト率を仮定すると、最終計画サンプルサイズは240例となります。 解析はintent-to-treat集団で実施されます（図1フローチャート）。 無作為割り付けリストは、ブロックサイズ2で無作為に生成されます。

主要エンドポイントは、2群間でχ2検定により比較されます。 副次エンドポイントは、連続変数については適切にt検定またはMann-Whitney検定で、質的変数については適切にχ2検定またはFisher正確確率検定で比較されます。 主要および副次転帰について、質的変数についてはリスク比と95%信頼区間が計算されます。 質的変数は観測数（パーセンテージ）で表され、連続変数は平均値（標準偏差）または中央値と四分位範囲（IQR）で表されます。 術後早期死亡などにより実験エンドポイントに到達しなかった患者（計画外再入院や食事耐容性など）は、解析から除外されます（各表に詳細）。 研究者らはまた、CONG群におけるNGT再挿入のリスク因子を特定するための探索的解析を実施し、手術前および術中にNGTを必要とするまたは必要としない患者をより良く特定するのに役立つ可能性のあるリスク因子を特定します。 すべての解析は両側検定であり、統計的有意性の閾値はP < .05に設定されます。 解析はR統計ソフトウェアバージョン3.6.3（The R Project for Statistical Computing）で実施されます。