Kompletne vs. pooperacyjne pominięcie zgłębnika nosowo-żołądkowego u pacjentów po pankreatoduodenektomii (PDNONG)

Rutynowe stosowanie sondy nosowo-żołądkowej (SNŻ) podczas operacji brzusznych, historycznie mające na celu przyspieszenie powrotu czynności jelit, zapobieganie powikłaniom płucnym i zmniejszenie ryzyka, takiego jak nieszczelność zespolenia, okazało się w dużej mierze nieskuteczne.1 Wczesne usunięcie lub selektywne stosowanie SNŻ (pominięcie SNŻ pooperacyjnie, [PONGT]) uważane jest za bezpieczniejsze i prowadzi do lepszych wyników, w tym krótszego pobytu w szpitalu i mniejszej liczby powikłań płucnych.2 Dlatego programy szybkiej rehabilitacji po operacji (ERAS) zalecają wczesne usunięcie SNŻ po poważnych operacjach brzusznych, takich jak operacje jelita grubego3, żołądka4 i wątroby5. Jednak pomimo natychmiastowego usunięcia po operacji, SNŻ jest nadal na całym świecie rutynowo wprowadzana przed operacją brzuszną. Racjonalne uzasadnienie stosowania przedoperacyjnej SNŻ obejmuje 1. zapobieganie zachłystowemu zapaleniu płuc podczas znieczulenia i 2. użycie do dekompresji rozdętego żołądka wywołanego maską workową podczas indukcji znieczulenia. Jednak ryzyko aspiracji podczas znieczulenia jest tak niskie, że wytyczne American Society of Anesthesiology (ASA) dotyczące przedoperacyjnego postu sugerują nawet kontynuowanie przezroczystego napoju suplementacyjnego z węglowodanami do 2 godzin przed operacją w celu skrócenia okresu postu.6 Maska workowa podczas znieczulenia czasami rozdyma żołądek powietrzem w tak dużym stopniu, że utrudnia operację. Ponadto, ze względów anatomicznych, wprowadzenie SNŻ do znieczulonych i intubowanych pacjentów podczas operacji w celu dekompresji rozdętego żołądka może być bardzo trudne.7 Dlatego większość ośrodków przyjmuje politykę wprowadzania SNŻ przed operacją. Jednak wprowadzenie SNŻ przed operacją u pacjentów z jasną świadomością powoduje duży dyskomfort. Ale, jak pokazano w poprzednim raporcie badaczy8, zamiast SNŻ, rozdęty żołądek napotkany podczas operacji mógłby być na przemian odbarczany poprzez ssanie grubą igłą. W takim przypadku można by również uniknąć przedoperacyjnego wprowadzenia SNŻ. Dlatego SNŻ można pominąć w całym przebiegu okołooperacyjnym operacji brzusznej, tj. całkowite pominięcie SNŻ (CONGT).

Pancreaticoduodenektomia (PD) jest najbardziej destrukcyjną operacją brzuszną z najwyższym wskaźnikiem powikłań pooperacyjnych. 9-11 W szczególności, wśród powszechnych powikłań związanych z PD, opóźnione opróżnianie żołądka (DGE) pozostaje najczęstszym powikłaniem związanym z koniecznością założenia SNŻ, a jego częstość występowania waha się od 3,2% do 59,0%. 12, 13 Niemniej jednak, coraz więcej ośrodków14-18 również przyjmuje politykę usuwania SNŻ natychmiast po PD (PONGT). Ale znowu, SNŻ jest nadal powszechnie stosowana przed i podczas PD. Teoretycznie, PD powinna być ostatnim rodzajem procedury chirurgicznej brzusznej wykonywanej z całkowitym pominięciem SNŻ ze względu na związany z nią najwyższy wskaźnik opóźnionego opróżniania żołądka. Jednak, jak pokazano w ostatnim raporcie badaczy, 578 PD zostało bezpiecznie wykonanych z całkowitym pominięciem SNŻ.8 Żaden z nich nie potrzebował śródoperacyjnego wprowadzenia SNŻ w celu odbarczenia rozdętego żołądka. Co więcej, u pacjentów operowanych z CONGT wystąpiło znacznie mniej powikłań płucnych w porównaniu z tymi operowanymi z pominięciem SNŻ tylko po operacji. W oparciu o doskonałe wyniki poprzedniego badania, badacze proponują dalsze prospektywne randomizowane badanie w jednym ośrodku, aby porównać całkowite a pooperacyjne pominięcie sondy nosowo-żołądkowej u pacjentów po pancreaticoduodenektomii.

Projekt badania i uczestnicy: Badanie całkowitego pominięcia SNŻ (CONGT) będzie prospektywnym, jednocentrowym RCT z 2 grupami (PD wykonane z CONGT lub PONGT) porównującym częstość występowania powikłań pooperacyjnych (protokół badania w dodatku 1). Badanie będzie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej i zasadami Deklaracji Helsińskiej.19 Badanie to będzie zgodne z wytycznymi raportowania Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Protokół badania zostanie zatwierdzony przez Komisję Etyki Narodowego Szpitala Uniwersyteckiego Tajwanu. Pisemną świadomą zgodę uzyskuje się od wszystkich pacjentów zgodnie z Deklaracją Helsińską. Nikt nie otrzyma wynagrodzenia ani nie zostanie zaoferowany żaden bodziec za udział w tym badaniu. Wszyscy pacjenci zaplanowani do PD w Narodowym Szpitalu Uniwersyteckim Tajwanu będą przesiewani i oceniani pod kątem kwalifikowalności do badania CONGT. Kluczowe kryteria włączenia będą obejmować pacjentów w wieku od 20 do 75 lat wymagających PD z powodu łagodnej lub złośliwej choroby skrzyżowania żółciowo-trzustkowego i bez objawów lub oznak niedrożności jelit (takich jak wymioty, obecność sondy nosowo-żołądkowej). Kluczowe kryteria wykluczenia będą obejmować wcześniejszą operację żołądka lub przełyku, ciężkie choroby współistniejące, takie jak schyłkowa choroba nerek (klirens kreatyniny, <15 mL/min/1,73m2; aby przeliczyć na mL/s/m2, pomnóż przez 0,0167), udokumentowaną przewlekłą chorobę układu oddechowego, niewydolność serca (klasa III lub wyższa według New York Heart Association), ciążę, matki karmiące i osoby pod opieką prawną (kuratela).

Chirurgia Wszystkie procedury PD będą wykonywane przez starszych chirurgów trzustkowych (YWT, CHW) poprzez laparotomię. Standardowa limfadenektomia będzie wykonana, w tym boczna prawa i górna część tętnicy krezkowej górnej oraz pobranie węzłów chłonnych paraaortalnych pod lewą żyłą nerkową w przypadku raka głowy trzustki. Wszystkie procedury rekonstrukcyjne będą standaryzowane z zespoleniem trzustkowo-jelitowym i przedokrężniczym zespoleniem żołądkowo-jelitowym lub dwunastniczo-jelitowym. Zespolenie trzustkowo-jelitowe będzie wykonane poprzez end-to-side jednowarstwowe zespolenie trzustkowo-jelitowe z wewnętrznym stentem przezespoleniowym w przewodzie trzustkowym przy użyciu odpowiedniej pediatrycznej sondy do żywienia, jak opisano wcześniej.20 Resekcja naczyniowa (żyły lub tętnicy) będzie wykonana w razie potrzeby. Trzy dreny Jackson-Pratt® o średnicy 7 mm będą rutynowo umieszczane po wszystkich zespoleniach [rekonstrukcja trzustkowo-jelitowa (PJ), rekonstrukcja wątrobowo-jelitowa (HJ) i przedokrężnicza rekonstrukcja żołądkowo-/dwunastniczo-jelitowa w kolejności sekwencyjnej)]. Jeden zostanie umieszczony w pobliżu PJ, drugi w pobliżu HJ, a trzeci w lewej jamie zaotrzewnowej w celu precyzyjnego zdefiniowania przetoki trzustkowej pooperacyjnej zgodnie z klasyfikacją International Study Group of Pancreatic Fistula (ISGPF).21 Znieczulenie będzie podawane zgodnie z rutynowym protokołem instytucji stosowanym w Narodowym Szpitalu Uniwersyteckim Tajwanu. Znieczulenie ogólne będzie indukowane podaniem dożylnego (IV) propofolu, cytrynianu sufentanylu i cisatrakurium oraz utrzymywane za pomocą sewofluranu lub desfluranu. Ciągły IV chlorowodorek ketaminy będzie podawany śródoperacyjnie w dawkach przeciwhiperalgetycznych. Płatne znieczulenie zewnątrzoponowe z chlorowodorkiem ropiwakainy na 24 do 48 godzin będzie podawane według wyboru pacjenta. Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym zapewniono podaniem IV fosforanu deksametazonu sodu, 8 mg, podczas indukcji znieczulenia, a następnie IV droperidolu lub IV chlorowodorku ondansetronu zgodnie z wynikiem Apfela.22 W celu antybiotykoprofilaktyki, IV cefmetazol sodu, 2 g, będzie podany podczas indukcji znieczulenia, a następnie podanie 1 g IV co 3 godziny podczas operacji.

Zarządzanie SNŻ Włączeni pacjenci będą randomizowani do grup CONGT i PONGT w stosunku 1:1. Pacjenci w grupie PONGT będą mieli wprowadzoną SNŻ 14-French przed operacją i usuniętą po zakończeniu operacji na sali operacyjnej. W przeciwieństwie do tego, dla pacjentów w grupie CONGT, żadna sonda SNŻ nie zostanie wprowadzona przed lub podczas operacji. Rozdęty żołądek napotkany podczas operacji będzie odbarczany przez przedoperacyjnie umieszczoną SNŻ w PONGT i przez ssanie grubą igłą u pacjentów z grupy CONGT. Pacjentom w obu grupach będzie pozwolone pić 300-500 mL płynów w 1. dniu pooperacyjnym, a następnie przez 2 dni będzie podawana dieta miękka. Jeśli będzie to dobrze tolerowane, będą podawane zwiększone ilości stałego pokarmu. SNŻ zostanie ponownie wprowadzona, jeśli pacjent później zwymiotuje objętość większą niż 300 mL lub więcej niż raz. Ponownie wprowadzone rurki zostaną usunięte, jeśli refluks jest mniejszy niż 200 mL na 24 h, i zostanie ponownie podjęta próba żywienia doustnego (początkowo z dietą płynną).

Opieka pooperacyjna Analgezja pooperacyjna będzie wielomodalna i obejmie podanie paracetamolu, celebrexu lub analgezji zewnątrzoponowej z ropiwakainą na 24 do 48 godzin oraz analgezję kontrolowaną przez pacjenta z morfiną jako analgezją ratunkową. Mobilizacja będzie rozpoczęta jak najszybciej (zwykle następnego dnia po operacji). Rurki drenażowe zostaną usunięte przy braku krwawienia lub przetoki trzustkowej pooperacyjnej w 4. lub 5. dniu po operacji, w zależności od poziomu amylazy.

Wyniki Członkowie personelu chirurgicznego, niezaangażowani w badanie, będą rejestrować powikłania pooperacyjne. Przebieg pooperacyjny każdego pacjenta będzie ściśle monitorowany. Dzień przejścia gazów i przyjmowania pokarmu doustnego oraz długość pobytu w szpitalu będą rejestrowane. Śmiertelność, powikłania brzuszne, powikłania płucne (zapalenie płuc, niedodma), gorączka pooperacyjna, nudności i wymioty, ponowne wprowadzenie rurki, dyskomfort z powodu rurki (ból ucha, bolesność nosa, bolesne połykanie) oraz czas trwania ponownie wprowadzonej SNŻ będą odnotowywane. Zgodnie z zaleceniem International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS)12, gastropareza będzie zdefiniowana jako konieczność ponownego wprowadzenia SNŻ z powodu uporczywych wymiotów po operacji. Ciężkość gastroparezy będzie klasyfikowana według definicji ISGPS12 jako stopień A: SNŻ wymagana przez 4-7 dni lub ponowne wprowadzenie po dniu pooperacyjnym (POD) 3 lub niemożność tolerowania stałego pokarmu doustnego do POD 7; stopień B: SNŻ wymagana przez 8-14 dni lub niemożność tolerowania stałego pokarmu doustnego do POD 14; stopień C: SNŻ wymagana przez >14 dni lub niemożność tolerowania stałego pokarmu do POD 21. Ponownie, zgodnie z definicją International Study Group, przetoka trzustkowa pooperacyjna będzie zdefiniowana jako wydzielina przez operacyjnie umieszczony dren (lub później umieszczony dren przezskórny) o jakiejkolwiek mierzalnej objętości płynu drenażowego w lub po POD 3, z zawartością amylazy większą niż trzy razy górna wartość prawidłowa w surowicy.21 Krwawienie pooperacyjne również będzie stopniowane przy użyciu definicji ISGPS.23 Wszystkie powikłania infekcyjne będą udowodnione przez analizę mikrobiologiczną i pozytywny płyn Punktem końcowym pierwszorzędowym będzie wystąpienie powikłania pooperacyjnego klasyfikacji Clavien-Dindo stopnia II lub wyższego (zakres I do V, z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższe powikłanie).24 Wyniki drugorzędowe będą obejmować wystąpienie powikłań płucnych (w tym niedodmy, wysięku opłucnowego i zapalenia płuc); wystąpienie opóźnionego opróżniania żołądka (na podstawie wytycznych International Study Group on Pancreatic Surgery jako A, B lub C, z rosnącą ciężkością kliniczną12); wystąpienie przetoki trzustkowej (sklasyfikowanej zgodnie z klasyfikacją ISGPF jako A, B lub C, z rosnącą ciężkością kliniczną21); wystąpienie przetoki żółciowej lub krwawienia; konieczność ponownej interwencji chirurgicznej; wskaźnik ponownego wprowadzenia SNŻ (czas i przyczyny); 90-dniowy wskaźnik śmiertelności; długość pobytu w szpitalu; oraz wskaźnik ponownej hospitalizacji do 90 dni po operacji. Pacjenci będą obserwowani do 90 dni po operacji (w dniach 30 i 90) przy użyciu standaryzowanych formularzy raportowania przypadków wypełnianych przez lokalnych koordynatorów badania, a następnie weryfikowanych przez niezależnego asystenta badań klinicznych, jak stwierdzono w protokole. Dane przedoperacyjne będą zbierane przez badacza lub przez niezależnego asystenta badań klinicznych, jak stwierdzono w protokole (protokół badania w dodatku 1). Dane będą zbierane z formularzy raportowania przypadków i wprowadzane do elektronicznej bazy danych, z podwójnym sprawdzeniem dokładności danych. Dokumentacja medyczna i formularze raportowania przypadków będą przeglądane w celu rozwiązania brakujących lub nieprawdopodobnych danych.

Ponowne wprowadzenie SNŻ i bezpieczeństwo Bezpieczeństwo pacjentów będzie monitorowane przez komisję, która może zatrzymać badanie, jeśli wystąpią zdarzenia niepożądane lub więcej niż 8 z pierwszych 10 pacjentów wymagało wymiany SNŻ. Aby uniknąć uprzedzeń, operacje będą wykonywane tylko przez 2 starszych chirurgów (Y.W.T., C.H.W.) z dużym doświadczeniem w resekcji trzustki, w tym PD.

Analiza statystyczna

Szacowanie wielkości próby:

Przy jednostronnym poziomie α 2,5 procent i zakładając wskaźnik 54 procent dla powikłań klasyfikacji Clavien-Dindo stopnia II lub wyższego, na podstawie danych pilotażowych autorów,17 216 pacjentów będzie wymaganych, aby mieć 80 procent mocy do przetestowania niegorszości CONGT w porównaniu z PONGT, z marginesem niegorszości 20 procent. Ten margines niegorszości opiera się na poprzednim badaniu15 i danych pilotażowych, które wykazały, że wskaźnik powikłań klasyfikacji Clavien-Dindo stopnia II lub wyższego z całkowitym i pooperacyjnym pominięciem SNŻ u pacjentów po pancreaticoduodenektomii wynosił odpowiednio około 38,2 i 53,8 procent. Margines niegorszości zostanie ustalony na 20 procent, aby uniknąć utraty więcej niż połowy korzyści PONGT nad CONGT. Zakładając 10-procentowy wskaźnik odpadnięć, ostateczna planowana wielkość próby wyniesie 240 pacjentów. Analizy będą przeprowadzone na populacji zamiaru leczenia (Rysunek 1 Schemat przepływu). Lista randomizacji zostanie wygenerowana losowo z rozmiarem bloku dwa.

Punkt końcowy pierwszorzędowy będzie porównywany między 2 grupami za pomocą testu χ2. Punkty końcowe drugorzędowe będą porównywane za pomocą testów t lub testów Manna-Whitneya, odpowiednio dla zmiennych ciągłych, oraz za pomocą testów χ2 lub dokładnych testów Fishera, odpowiednio dla zmiennych jakościowych. Dla wyników pierwszorzędowych i drugorzędowych, wskaźniki ryzyka z 95% przedziałami ufności będą obliczane dla zmiennych jakościowych. Zmienne jakościowe będą wyrażane jako liczba obserwacji (procenty), a zmienne ciągłe będą wyrażane jako wartości średnie (SD) lub jako wartości mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR). Pacjenci, którzy nie osiągnęli punktów końcowych eksperymentu (takich jak ci z nieplanowaną ponowną hospitalizacją lub tolerancją diety), z powodu wczesnej śmierci pooperacyjnej, zostaną wykluczeni z analizy (szczegółowo w odpowiednich tabelach). Badacze przeprowadzą również analizę eksploracyjną w celu zidentyfikowania czynników ryzyka ponownego wprowadzenia SNŻ w grupie CONG, aby zidentyfikować czynniki ryzyka, które mogą pomóc lepiej zidentyfikować pacjentów, którzy potrzebowaliby lub nie potrzebowaliby SNŻ przed i podczas operacji. Wszystkie analizy były dwustronne, a próg istotności statystycznej zostanie ustalony na P < .05. Analizy będą wykonane za pomocą oprogramowania statystycznego R, wersja 3.6.3 (The R Project for Statistical Computing).