Omissione del tubo nasogastrico completo vs. postoperatorio in pazienti sottoposti a pancreaticoduodenectomia (PDNONG)

L'uso routinario dei tubi nasogastrici (NGT) durante la chirurgia addominale, storicamente inteso ad accelerare il ritorno della funzione intestinale, prevenire complicanze polmonari e ridurre rischi come la deiscenza anastomotica, si è rivelato largamente inefficace.1 La rimozione precoce o l'uso selettivo dell'NGT (omissione postoperatoria dell'NGT, [PONGT]) è considerato più sicuro e porta a risultati migliori, tra cui una degenza ospedaliera più breve e meno complicanze polmonari.2 Pertanto, i programmi di recupero avanzato dopo la chirurgia (ERAS) raccomandano la rimozione precoce di un NGT dopo interventi chirurgici addominali maggiori, come la chirurgia colorettale3, gastrica4 ed epatica5. Tuttavia, nonostante la rimozione immediata dopo l'intervento, l'NGT viene ancora inserito di routine in tutto il mondo prima della chirurgia addominale. Le ragioni per l'uso preoperatorio dell'NGT includono: 1. prevenzione della polmonite da aspirazione durante l'anestesia e 2. uso per la decompressione dello stomaco disteso indotto dalla ventilazione con pallone-maschera durante l'induzione anestesiologica. Tuttavia, il rischio di aspirazione durante l'anestesia è così basso che le linee guida dell'American Society of Anesthesiology (ASA) per il digiuno preoperatorio suggeriscono addirittura di continuare a somministrare una bevanda integrativa chiara di carboidrati fino a 2 ore prima dell'operazione per ridurre il periodo di digiuno.6 La ventilazione con pallone-maschera durante l'anestesia occasionalmente distende lo stomaco con aria in misura tale da rendere difficoltosa l'operazione. Inoltre, per ragioni anatomiche, l'inserimento di NGT in pazienti anestetizzati e intubati durante l'intervento per la decompressione dello stomaco disteso può essere molto impegnativo.7 Pertanto, la maggior parte dei centri adotta la politica di inserire l'NGT prima dell'operazione. Tuttavia, l'inserimento di un NGT prima dell'intervento in pazienti coscienti causa molto disagio. Ma, come mostrato in un precedente rapporto degli investigatori8, invece dell'NGT, lo stomaco disteso incontrato durante l'operazione potrebbe essere alternativamente decompresso mediante aspirazione con ago spesso. In tal caso, anche l'inserimento preoperatorio dell'NGT potrebbe essere evitato. Pertanto, l'NGT potrebbe essere omesso durante tutto il decorso perioperatorio della chirurgia addominale, ovvero omissione completa dell'NGT (CONGT).

La pancreaticoduodenectomia (PD) è l'intervento chirurgico addominale più distruttivo con il più alto tasso di complicanze postoperatorie. 9-11 In particolare, tra le comuni complicanze correlate alla PD, il ritardato svuotamento gastrico (DGE) rimane la complicanza più comune associata alla necessità di posizionamento dell'NGT, e la sua prevalenza varia dal 3,2% al 59,0%. 12, 13 Ciononostante, sempre più centri14-18 adottano anche la politica di rimozione dell'NGT immediatamente dopo la PD (PONGT). Ma ancora, l'NGT è ancora ampiamente utilizzato prima e durante la PD. Teoricamente, la PD dovrebbe essere l'ultimo tipo di procedura chirurgica addominale eseguita con omissione completa dell'NGT a causa dell'elevato tasso associato di ritardato svuotamento gastrico. Tuttavia, come mostrato in un recente rapporto degli investigatori, 578 PD sono state eseguite in sicurezza con omissione completa dell'NGT.8 Nessuna di esse ha richiesto l'inserimento intraoperatorio dell'NGT per decomprimere lo stomaco disteso. Inoltre, c'è stata una significativa riduzione delle complicanze polmonari nei pazienti operati con CONGT rispetto a quelli operati con omissione dell'NGT solo dopo l'operazione. Sulla base degli eccellenti risultati dello studio precedente, gli investigatori propongono ulteriormente uno studio prospettico randomizzato monocentrico per confrontare l'omissione completa versus postoperatoria del tubo nasogastrico in pazienti sottoposti a pancreaticoduodenectomia.

Disegno dello studio e partecipanti: Lo studio sull'omissione completa dell'NGT (CONGT) sarà uno studio prospettico, randomizzato e controllato (RCT) monocentrico con 2 gruppi (PD eseguita con CONGT o PONGT) che confronta il tasso di insorgenza di complicanze postoperatorie (protocollo dello studio in Supplemento 1). Lo studio sarà condotto in conformità con le linee guida della buona pratica clinica e i principi della Dichiarazione di Helsinki.19 Questo studio seguirà la linea guida di segnalazione Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Il protocollo dello studio sarà approvato dal Comitato Etico del National Taiwan University Hospital. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Nessuno riceverà un compenso o sarà offerto alcun incentivo per partecipare a questo studio. Tutti i pazienti programmati per PD presso il National Taiwan University Hospital saranno sottoposti a screening e valutati per l'idoneità allo studio CONGT. I criteri di inclusione principali saranno pazienti di età compresa tra 20 e 75 anni che richiedono PD per malattia benigna o maligna della confluenza biliopancreatica e senza sintomi o segni di ostruzione intestinale (come vomito, presenza di tubo nasogastrico). I criteri di esclusione principali saranno precedente intervento chirurgico gastrico o esofageo, comorbidità gravi, come malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina, <15 mL/min/1.73m2; per convertire in mL/s/m2, moltiplicare per 0.0167), documentata malattia respiratoria cronica, insufficienza cardiaca (classe III o superiore della New York Heart Association), gravidanza, madri che allattano e persone sotto protezione legale (tutela).

Chirurgia Tutte le procedure di PD saranno eseguite da chirurghi pancreatici senior (YWT, CHW) tramite laparotomia. Sarà eseguita una dissezione standard dei linfonodi, compreso l'aspetto laterale destro e superiore dell'arteria mesenterica superiore e un picking dei linfonodi para-aortici sotto la vena renale sinistra in caso di carcinoma della testa del pancreas. Tutte le procedure di ricostruzione saranno standardizzate con pancreatico-digiunostomia e anastomosi gastro-digiunale o duodeno-digiunale antecolica. La pancreatico-digiunostomia sarà eseguita mediante una pancreatico-digiunostomia termino-laterale a un piano con uno stent interno trans-anastomotico nel dotto pancreatico utilizzando un tubo per alimentazione pediatrico adatto come precedentemente descritto.20 La resezione vascolare (vena o arteria) sarà eseguita quando necessario. Tre drenaggi Jackson-Pratt® da 7 mm saranno posizionati di routine dopo tutte le anastomosi [ricostruzione pancreatico-digiunale (PJ), ricostruzione epatico-digiunale (HJ) e ricostruzione gastro-/duodeno-digiunale antecolica in ordine sequenziale)]. Uno sarà posizionato vicino alla PJ, un altro vicino alla HJ e l'altro nella cavità retroperitoneale sinistra per definire precisamente la fistola pancreatica postoperatoria secondo la classificazione dell'International Study Group of Pancreatic Fistula (ISGPF).21 L'anestesia sarà somministrata secondo il protocollo istituzionale di routine utilizzato al National Taiwan University Hospital. L'anestesia generale sarà indotta con somministrazione endovenosa (IV) di propofol, citrato di sufentanil e cisatracurio e mantenuta con sevoflurano o desflurano. Cloridrato di ketamina IV continuo sarà somministrato intraoperatoriamente a dosi anti-iperalgesiche. Un'epidurale a pagamento con cloridrato di ropivacaina per 24-48 ore sarà somministrata a scelta del paziente. La prevenzione di nausea e vomito postoperatori è stata assicurata con la somministrazione di fosfato sodico di desametasone IV, 8 mg, durante l'induzione dell'anestesia e poi con droperidolo IV o cloridrato di ondansetron IV secondo il punteggio di Apfel.22 Per la profilassi antibiotica, cefmetazolo sodico IV, 2 g, sarà somministrato durante l'induzione dell'anestesia e seguito dalla somministrazione di 1 g IV ogni 3 ore durante l'intervento.

Gestione dell'NGT I pazienti inclusi saranno randomizzati nei gruppi CONGT e PONGT in rapporto 1:1. I pazienti nel gruppo PONGT avranno un NGT 14-French inserito prima dell'intervento e rimosso al completamento dell'operazione in sala operatoria. Al contrario, per i pazienti nel gruppo CONGT, nessun tubo NGT sarà inserito prima o durante l'operazione. Lo stomaco disteso incontrato durante l'operazione sarà decompresso dall'NGT posizionato preoperatoriamente nel gruppo PONGT e mediante aspirazione con ago spesso nei pazienti del gruppo CONGT. Ai pazienti di entrambi i gruppi sarà permesso di bere 300-500 mL di liquidi il primo giorno postoperatorio, e successivamente sarà somministrata una dieta morbida per 2 giorni. Se ben tollerato, verranno somministrate quantità crescenti di cibo solido. L'NGT sarà re-inserito se il paziente vomita successivamente un volume superiore a 300 mL o più di una volta. I tubi re-inseriti saranno rimossi se il reflusso è inferiore a 200 mL per 24 h, e l'alimentazione orale (inizialmente con una dieta liquida) sarà tentata nuovamente.

Cure postoperatorie L'analgesia postoperatoria sarà multimodale e includerà la somministrazione di paracetamolo, celebrex, o analgesia epidurale con ropivacaina per 24-48 ore e analgesia controllata dal paziente con morfina come analgesia di salvataggio. La mobilizzazione sarà iniziata il prima possibile (di solito il giorno successivo all'operazione). I tubi di drenaggio saranno rimossi in assenza di emorragia o fistola pancreatica postoperatoria il giorno 4 o 5 dopo l'intervento, a seconda del livello di amilasi.

Esiti Membri dello staff chirurgico, non coinvolti nella sperimentazione, registreranno le complicanze postoperatorie. Il decorso postoperatorio di ogni paziente sarà monitorato attentamente. Saranno registrati il giorno del passaggio di gas e dell'assunzione di cibo orale, e la durata della degenza ospedaliera. Saranno annotati mortalità, complicanze addominali, complicanze polmonari (polmonite, atelettasia), febbre postoperatoria, nausea e vomito, re-inserimento del tubo, disagio dal tubo (dolore all'orecchio, indolenzimento nasale, deglutizione dolorosa) e durata dell'NGT re-inserito. Secondo la raccomandazione dell'International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS)12, la gastroparesi sarà definita come la necessità di re-inserire l'NGT per vomito persistente dopo l'intervento. La gravità della gastroparesi sarà classificata dalla definizione ISGPS12 come grado A: NGT richiesto per 4-7 giorni o re-inserimento dopo il giorno postoperatorio (POD) 3 o incapacità di tollerare l'assunzione orale solida entro il POD 7; grado B: NGT richiesto per 8-14 giorni o incapacità di tollerare l'assunzione orale solida entro il POD 14; grado C: NGT richiesto per >14 giorni o incapacità di tollerare cibo solido entro il POD 21. Ancora, secondo la definizione dell'International Study Group, la fistola pancreatica postoperatoria sarà definita come l'output tramite un drenaggio posizionato operativamente (o un drenaggio percutaneo successivamente posizionato) di qualsiasi volume misurabile di liquido di drenaggio il o dopo il POD 3, con un contenuto di amilasi superiore a tre volte il valore sierico normale superiore.21 L'emorragia postoperatoria sarà anche classificata utilizzando le definizioni ISGPS.23 Tutte le complicanze infettive saranno provate da analisi microbiologica e liquido positivo L'endpoint primario sarà l'insorgenza di una complicanza postoperatoria di grado II o superiore della classificazione Clavien-Dindo (intervallo I a V, con punteggi più alti che indicano complicanza più grave).24 Gli esiti secondari saranno l'insorgenza di complicanze polmonari (inclusa atelettasia, versamento pleurico e polmonite); l'insorgenza di ritardato svuotamento gastrico (basato sulle linee guida dell'International Study Group on Pancreatic Surgery come A, B o C, con gravità clinica crescente12); l'insorgenza di fistola pancreatica (classificata secondo la classificazione ISGPF come A, B o C, con gravità clinica crescente21); l'insorgenza di fistola biliare o emorragia; la necessità di re-intervento chirurgico; tasso di re-inserimento dell'NGT (tempo e cause); tasso di mortalità a 90 giorni; durata della degenza ospedaliera; e il tasso di riammissione fino a 90 giorni dopo l'intervento. I pazienti saranno seguiti fino a 90 giorni dopo l'intervento (nei giorni 30 e 90) utilizzando moduli di segnalazione del caso standardizzati compilati dai coordinatori dello studio locali e poi verificati da un associato di ricerca clinica indipendente come indicato nel protocollo. I dati preoperatori saranno raccolti dall'investigatore o da un associato di ricerca clinica indipendente come indicato nel protocollo (protocollo dello studio in Supplemento 1). I dati saranno raccolti dai moduli di segnalazione del caso e inseriti in un database elettronico, con l'accuratezza dei dati verificata due volte. Le cartelle cliniche e i moduli di segnalazione del caso saranno esaminati per risolvere dati mancanti o implausibili.

Re-inserimento dell'NGT e Sicurezza La sicurezza del paziente sarà monitorata da un comitato che potrebbe interrompere lo studio se si verificassero eventi avversi o più di 8 dei primi 10 pazienti richiedessero la sostituzione dell'NGT. Per evitare bias, la chirurgia sarà eseguita solo da 2 chirurghi senior (Y.W.T., C.H.W.) con notevole esperienza nella resezione pancreatica, inclusa la PD.

Analisi Statistica

Stima della dimensione del campione:

Dato un livello α unilaterale del 2,5 per cento e assumendo un tasso del 54 per cento per complicanza di grado II o superiore della classificazione Clavien-Dindo, basandosi sui dati pilota degli autori,17 saranno necessari 216 pazienti per avere un potere dell'80 per cento per testare la non-inferiorità di CONGT rispetto a PONGT, con un margine di non-inferiorità del 20 per cento. Questo margine di non-inferiorità si basa su uno studio precedente15 e sui dati pilota, che hanno mostrato che il tasso di complicanze di grado II o superiore della classificazione Clavien-Dindo con omissione completa e postoperatoria dell'NGT in pazienti pancreaticoduodenectomizzati erano rispettivamente circa il 38,2 e il 53,8 per cento. Il margine di non-inferiorità sarà fissato al 20 per cento per evitare la perdita di più della metà del beneficio di PONGT rispetto a CONGT. Assumendo un tasso di abbandono del 10 per cento, la dimensione finale pianificata del campione sarà di 240 pazienti. Le analisi saranno condotte con la popolazione intention-to-treat (Figura 1 Diagramma di flusso). Un elenco di randomizzazione sarà prodotto casualmente con una dimensione del blocco di due.

L'endpoint primario sarà confrontato tra i 2 gruppi con il test χ2. Gli endpoint secondari saranno confrontati con test t o test di Mann-Whitney, a seconda dei casi, per variabili continue, e con test χ2 o test esatti di Fisher, a seconda dei casi, per variabili qualitative. Per gli esiti primari e secondari, i rapporti di rischio con IC al 95% saranno calcolati per variabili qualitative. Le variabili qualitative saranno espresse come numero di osservazioni (percentuali) e le variabili continue saranno espresse come valori medi (DS) o come valori mediani con intervalli interquartili (IQR). I pazienti che non raggiungono gli endpoint sperimentali (come quelli con riammissione non pianificata o tolleranza dietetica), a causa di morte postoperatoria precoce, saranno esclusi dall'analisi (dettagliato nelle rispettive tabelle). Gli investigatori condurranno anche un'analisi esplorativa per identificare i fattori di rischio per il re-inserimento dell'NGT nel gruppo CONG per identificare fattori di rischio che potrebbero aiutare a identificare meglio i pazienti che avrebbero o non avrebbero bisogno di un NGT prima e durante la chirurgia. Tutte le analisi erano bilaterali, e la soglia per la significatività statistica sarà fissata a P < .05. Le analisi saranno eseguite con il software statistico R, versione 3.6.3 (The R Project for Statistical Computing).