肥満患者におけるMASLDの有無別のバリアトリック手術後の静脈内ブドウ糖投与に対する肝遺伝子応答 (GHAST)
肥満患者におけるバリアトリック手術中の代謝ストレステスト後のグルコース静脈内投与と肝転帰：MASLDの有無別に
この臨床試験の目的は、肥満症でバリアトリック手術を受ける患者における、肝臓の糖分への反応を学ぶことです。 研究者は、代謝関連脂肪性肝疾患（MASLD）を有する患者と有さない患者との違いを理解したいと考えています。
主な研究課題は以下の通りです：
静脈内に直接糖分を投与することが、MASLDを有する患者と有さない患者における肝臓遺伝子の働き方を変化させるかどうか？
研究者は以下のグループを比較します：
- 糖分を受けるMASLD患者
- 生理食塩水（塩水）を受けるMASLD患者
- 糖分を受ける非MASLD患者
- 生理食塩水を受ける非MASLD患者
手術中、参加者は以下の処置を受けます：
- 糖溶液（150mLの液体中に35グラムのグルコース）または生理食塩水の投与
- 点滴前および点滴後45分後に肝臓と脂肪組織から少量のサンプル（生検）を採取
- 血糖値、インスリン、その他の代謝物を測定するための血液サンプルの提供
- 手術中に通常除去される腸組織の一度きりのサンプルの提供
この研究は、MASLDがどのように発症するか、および肝臓が糖分にどのように反応するかを説明する助けとなる可能性があります。 結果は、肥満症患者における肝疾患を理解し治療する新しい方法につながる可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
代謝関連脂肪性肝疾患（MASLD）は、世界中で最も一般的な慢性肝疾患であり、肝臓関連の疾患と死亡の主要な原因です。 現在の知識は主に空腹状態の肝生検に基づいており、栄養摂取によって引き起こされる転写変化を捉えていません。 食後機能障害はMASLDの特徴ですが、代謝ストレス下でのヒト肝組織における分子メカニズムは依然としてほとんど理解されていません。
この研究は、静脈内グルコース負荷の前後に肝臓および脂肪組織のペア生検を取得する独自の機会として、肥満外科手術を利用します。 手術中に[6,6-D2]標識グルコース35グラムのボーラスを投与することで、研究者は高糖質食のカロリー負荷を模倣し、生理食塩水対照群を通じて麻酔や手術ストレスなどの交絡因子を制御できます。
デザインは、40人の肥満参加者（MASLD患者20人、非MASLD患者20人）を対象とした単一施設介入試験で、2×2因子デザインです。 参加者は、標識グルコースまたは生理食塩水のいずれかを受けるように無作為化されます。 肝臓、皮下、大網、内臓脂肪組織の生検は、ベースライン時と注入後45分に採取されます。 ルーワイ胃バイパス手術中に定期的に切除される空腸組織も、トランスクリプトミクスおよびマイクロバイオームプロファイリングのために分析されます。
一次解析は、肝生検の単一細胞RNAシーケンシングに焦点を当て、グルコース注入によって誘発される転写変化を特定し、MASLDと非MASLD参加者の間の反応を比較します。 二次解析には、脂肪組織（皮下、内臓、大網）、空腸組織のトランスクリプトミクスプロファイリング、および血漿サンプルの非標的メタボロミクス／プロテオミクスが含まれます。 安定同位体標識グルコースの使用により、ペントースリン酸経路を介したエリトリトール合成を含む代謝経路の追跡が可能になります。
このアプローチは、空腹状態では明らかではない代謝健康における臨床的に関連する差異が食後状態で明らかになることを示した、BARIAコホート（DOI：10.1111/joim.13157）で行われた以前の研究に基づいています。 組織トランスクリプトミクス、血漿メタボロミクス、およびマイクロバイオームデータを統合することにより、GHAST研究はMASLDにおける代謝調節異常のメカニズムを解明し、新規治療標的を特定することを目指しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Daniël P Baars, MD
- 電話番号：0650063930
- メール：d.p.baars@amsterdamumc.nl
研究場所
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North Holland
-
Amsterdam、North Holland、オランダ、1105AZ
- 募集
- AMC
-
コンタクト：
- Daniël P Baars
- 電話番号：0650063930
- メール：d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加基準：
この研究に参加するには、被験者は以下のすべての基準を満たさなければなりません：
成人、年齢＞35＜65歳。 体重が安定していること（スクリーニングから手術までの間の初期体重のTWLが3％以下）。被験者はインフォームドコンセントを提供できること。被験者は手術中に組織生検（肝臓2か所、皮下、内臓、大網の生検に加え、小腸生検を1回）を行うことに同意すること。
肥満非MASLD患者の場合：
- 成人、年齢＞35＜65歳。
- BMI ≥ 40 kg/m²、または肥満関連の併存疾患を有するBMI ≥ 35 kg/m²
- Fibroscanに基づくMASLDなし
- 推定糸球体濾過量（eGFR）＞ 60mL/min/1.73m²
肥満MASLD患者の場合：
- FibroscanによるMASLD診断
研究開始時に以下の血液学的・生化学的基準を満たす代償性肝疾患：
- ALT ＜10x ULN
- ヘモグロビン 女性＞11g/dL、男性＞12 g/dL
- 白血球数（WBC）＞ 2.5 K/μL
- 好中球数＞ 1.5 K μL
- 血小板数＞ 100 K/μL
- 総ビリルビン ＜35 μmol/L
- アルブミン＞30 g/L
- TP＞80% または INR ＜1.4
- 血清クレアチニン ＜1.3 mg/dL（男性）または ＜1.1 mg/dL（女性）または
- 推定糸球体濾過量（eGFR）＞ 60mL/min/1.73m²
除外基準：
以下のいずれかの基準を満たす被験者は、この研究への参加から除外されます：
- メトホルミンおよびSGLT2/外部インスリン/GLP-1 RAの使用
- 原発性脂質異常症
- インスリン抵抗性または耐糖能異常の既知の遺伝的基盤
- 肥満関連疾患を除くすべての医学的および精神科的状態。
- 管理不良の高血圧（血圧＞150/95 mmHg）
- 慢性腎臓病（クレアチニン＞150 μmol/L）
- 妊娠中、授乳中の女性
- 他の形態の肝疾患の証拠
- 持続的な過剰アルコール摂取の既往：男性で1日あたり＞30g/日（1日3杯）、女性で＞20 g/日（1日2杯）
- 肝疾患以外の重大な全身性または主要な疾患（AHAのクラスCおよびDのうっ血性心不全、不安定冠動脈疾患、脳血管疾患、肺疾患、腎不全、臓器移植、重篤な精神疾患、活動性悪性腫瘍、免疫不全を含む）
- 体格指数（BMI）＞45 kg/m²
- 1型または2型糖尿病
- 止血障害または現在の抗凝固薬治療
- 既知の心不全
- 肝生検の禁忌 心臓不整脈の既往および/または心筋梗塞を含む心血管イベントの既往（管理良好な高血圧のみの患者を除く）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：階乗代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：MASLD + グルコース
代謝関連脂肪性肝疾患（MASLD）を有する参加者は、バリアトリック手術を受ける際に、150 mLの溶液に溶かした[6,6-D2]標識グルコース35グラムの静脈内ボーラス投与を受けます。
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参加者は、150 mLの溶液に溶解した[6,6-D2]標識グルコースの35グラムを静脈内ボーラス投与として受け取ります。
輸液は、留置カテーテルを介して、肥満外科手術の開始時に3〜5分かけて投与されます。
肝臓および脂肪組織生検は、輸液前および輸液後45分に採取され、トランスクリプトミクスの変化を評価します。
血糖値、インスリン、血漿代謝産物を測定するために、複数の時点で血液サンプルを採取し、標識グルコースを使用して代謝産物を追跡することができます。
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プラセボコンパレーター：MASLD + 生理食塩水
肥満外科手術を受けるMASLD患者は、150 mLの生理食塩水（0.9%塩化ナトリウム）の静脈内注入を受けます
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参加者は、肥満外科手術の開始時に、生理食塩水（0.9%塩化ナトリウム）150mLの静脈内点滴を受けます。
点滴は、留置カテーテルを介して3〜5分かけて投与されます。
肝臓および脂肪組織の生検は、点滴前と点滴45分後に採取され、トランスクリプトミクスおよび代謝変化の対照として用いられます。
他の名前：
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実験的：非MASLD + グルコース
MASLDを有さない参加者は、バリアトリック手術を受ける際に、150 mLの溶液に溶解した[6,6-D2]標識グルコース35グラムの静脈内ボーラス投与を受けます。
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参加者は、150 mLの溶液に溶解した[6,6-D2]標識グルコースの35グラムを静脈内ボーラス投与として受け取ります。
輸液は、留置カテーテルを介して、肥満外科手術の開始時に3〜5分かけて投与されます。
肝臓および脂肪組織生検は、輸液前および輸液後45分に採取され、トランスクリプトミクスの変化を評価します。
血糖値、インスリン、血漿代謝産物を測定するために、複数の時点で血液サンプルを採取し、標識グルコースを使用して代謝産物を追跡することができます。
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プラセボコンパレーター：非MASLD + 生理食塩水
MASLDのない参加者は、バリアトリック手術を受ける際に150 mLの生理食塩水（0.9%塩化ナトリウム）の静脈内投与を受けます。
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参加者は、肥満外科手術の開始時に、生理食塩水（0.9%塩化ナトリウム）150mLの静脈内点滴を受けます。
点滴は、留置カテーテルを介して3〜5分かけて投与されます。
肝臓および脂肪組織の生検は、点滴前と点滴45分後に採取され、トランスクリプトミクスおよび代謝変化の対照として用いられます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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生理食塩水注入と比較した静脈内グルコースボーラス投与45分後の肝臓遺伝子発現のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン（輸液前、手術開始時）からバリアトリック手術中の輸液後45分まで
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肝生検は2つの時点で採取されます：(1) ベースライン（麻酔導入直後かつ投与前）、および(2) [6,6-D2]標識グルコースまたは生理食塩水の投与後45分。
これらのペアサンプルに対して単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）を実施し、肝臓の遺伝子発現の変化を測定します。 主要な比較は、MASLD状態（Fibroscanおよび組織学的検査で確認）で層別化した、ベースラインと投与後45分の間のトランスクリプトミックプロファイルの差です。 遺伝子発現の変化は、ベースライン値に正規化された転写産物存在量の倍率変化として定量化されます。 |
ベースライン（輸液前、手術開始時）からバリアトリック手術中の輸液後45分まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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皮下、網膜、内臓脂肪組織における遺伝子発現の変化
時間枠：基準時点（輸液前）から肥満手術中の輸液後45分まで
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皮下脂肪組織、大網脂肪組織、および内臓脂肪組織の生検は、2つの時点で採取されます：(1) ベースライン（麻酔導入直後かつ輸液前）、および(2) [6,6-D2]標識グルコースまたは生理食塩水の輸液後45分。
単一細胞RNAシーケンス解析を実施し、各脂肪組織のトランスクリプトーム変化を評価します。
遺伝子発現変化は、MASLD状態および介入群別に層別化した、ベースライン値に対する倍数変化として報告されます。
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基準時点（輸液前）から肥満手術中の輸液後45分まで
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空腸組織遺伝子発現プロファイル
時間枠：肥満外科手術中の一回限りの採取
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ルーエンY胃バイパス手術中に定期的に切除される空腸組織を、手術中に一度収集します。
空腸の遺伝子発現を特徴づけるために、トランスクリプトミクスプロファイリング（バルクRNAシーケンシング）が実施されます。
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肥満外科手術中の一回限りの採取
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標識グルコース注入後の血漿代謝産物の変化
時間枠：バスライン（投与前）から肥満手術中の投与後45分まで
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ベースライン時および輸注後に収集した血漿サンプルは、グルコース異化代謝に関連する代謝産物（同位体標識代謝産物を含む）の変化を定量化するために、メタボロミクスを用いて分析されます。
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バスライン（投与前）から肥満手術中の投与後45分まで
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IVGTTから導出されたインスリン感受性指数
時間枠：バーイアトリック手術中のベースライン（輸液前）から輸液後45分まで
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IVGTT中に測定された血漿グルコースおよびインスリン濃度は、事前に設定されたインスリン感受性指数（参加者ごと、時間点ごとに単一の導出値として報告）の計算に使用されます。
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バーイアトリック手術中のベースライン（輸液前）から輸液後45分まで
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空腸内微生物叢組成
時間枠：肥満手術中の一回限りの採取。
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減量手術中に一度採取される空腸内容物を分析し、腸内細菌叢の構成を特徴づけます。
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肥満手術中の一回限りの採取。
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標識グルコース注入後の血漿タンパク質変化
時間枠：バリエトリック手術中の輸注前（ベースライン）から輸注後45分まで。
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ベースライン時および輸注後に収集した血漿サンプルは、代謝経路に関連する循環タンパク質の変化を定量化するためにプロテオミクスプロファイリングを用いて分析されます。
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バリエトリック手術中の輸注前（ベースライン）から輸注後45分まで。
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Max Nieuwdorp, Prof. Dr.、Amsterdam UMC
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
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- 2025.0097
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