Hepatische Genrespons op Intraveneuze Glucose bij Obese Patiënten Met en Zonder MASLD die Bariatrische Chirurgie Onderwerpen (GHAST)
Glucose IV en de hepatische uitkomsten na een metabole stresstest tijdens bariatrische chirurgie bij obese patiënten met en zonder MASLD
Het doel van deze klinische studie is om te leren hoe de lever reageert op suiker bij mensen met obesitas die een bariatrische ingreep ondergaan. Onderzoekers willen de verschillen begrijpen tussen mensen met en zonder metabool geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD).
De belangrijkste vraag is:
Verandert het rechtstreeks in de ader toedienen van suiker hoe levergenen werken bij mensen met en zonder MASLD?
Onderzoekers zullen vergelijken:
- Mensen met MASLD die suiker ontvangen
- Mensen met MASLD die zoutoplossing (zout water) ontvangen
- Mensen zonder MASLD die suiker ontvangen
- Mensen zonder MASLD die zoutoplossing ontvangen
Tijdens de operatie zullen de deelnemers:
- Ofwel een suikeroplossing (35 gram glucose in 150 mL vloeistof) of zoutoplossing ontvangen
- Kleine monsters (biopten) laten nemen van lever- en vetweefsel voor en 45 minuten na de infusie
- Bloedmonsters afstaan om suiker, insuline en andere metabolieten te meten
- Een eenmalig monster van darmweefsel afstaan dat normaal tijdens de operatie wordt verwijderd
Deze studie kan helpen verklaren waarom MASLD ontstaat en hoe de lever reageert op suiker. De resultaten kunnen leiden tot nieuwe manieren om leverziekte bij mensen met obesitas te begrijpen en te behandelen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Metabolic Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is de meest voorkomende chronische leverziekte wereldwijd en een belangrijke oorzaak van levergerelateerde ziekte en overlijden. De huidige kennis is grotendeels gebaseerd op leverbiopsieën in de nuchtere toestand, die de transcriptionele veranderingen veroorzaakt door voedingsinname niet vastleggen. Postprandiale dysfunctie is een kenmerk van MASLD, maar de moleculaire mechanismen in menselijk leverweefsel onder metabole stress blijven slecht begrepen.
Deze studie gebruikt bariatrische chirurgie als een unieke kans om gepaarde lever- en vetweefselbiopsieën te verkrijgen voor en na een intraveneuze glucosetest. Door tijdens de operatie een 35-gram bolus van [6,6-D2]-gelabelde glucose toe te dienen, kunnen onderzoekers de calorische belasting van een maaltijd met veel suiker nabootsen, terwijl ze verstorende factoren zoals anesthesie en chirurgische stress controleren via zoutoplossing controlegroepen.
Het ontwerp is een single-center, interventionele, 2 × 2 factoriële studie met 40 obese deelnemers (20 met MASLD, 20 zonder MASLD). Deelnemers worden gerandomiseerd om gelabelde glucose of zoutoplossing te ontvangen. Biopsieën van lever, subcutaan, omentaal en visceraal vetweefsel worden verzameld bij aanvang en 45 minuten na infusie. Jejunaal weefsel dat routinematig wordt verwijderd tijdens Roux-en-Y gastric bypass wordt ook geanalyseerd voor transcriptomische en microbioomprofielen.
Primaire analyses richten zich op single-cell RNA sequencing van leverbiopsieën om transcriptionele veranderingen veroorzaakt door glucose-infusie te identificeren en om reacties te vergelijken tussen MASLD- en niet-MASLD-deelnemers. Secundaire analyses omvatten transcriptomische profilering van vetdepots (subcutaan, visceraal en omentaal), jejunaal weefsel en ongerichte metabolomica/proteomica van plasmamonsters. Het gebruik van stabiele isotoop-gelabelde glucose maakt het traceren van metabole routes mogelijk, waaronder erythritolsynthese via de pentosefosfaatroute.
Deze aanpak bouwt voort op eerder werk gedaan met de BARIA-cohort (DOI: 10.1111/joim.13157), dat aantoonde dat postprandiale toestanden klinisch relevante verschillen in metabole gezondheid onthullen die niet zichtbaar zijn in nuchtere omstandigheden. Door weefseltranscriptomica, plasmametabolomica en microbioomgegevens te integreren, heeft de GHAST-studie tot doel mechanismen van metabole dysregulatie in MASLD te ontdekken en nieuwe therapeutische doelen te identificeren.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Daniël P Baars, MD
- Telefoonnummer: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Studie Locaties
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Nederland, 1105AZ
- Werving
- AMC
-
Contact:
- Daniël P Baars
- Telefoonnummer: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:
Volwassen personen, leeftijd >35 < 65 jaar. Stabiel gewicht (niet meer dan 3% TWL van het aanvankelijke lichaamsgewicht van screening tot operatie) Proefpersonen moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven Proefpersonen stemmen ermee in dat tijdens de operatie weefselbiopten worden uitgevoerd, namelijk 2 lever-, subcutane, viscerale en omentale biopten plus een eenmalige jejunumbiop.
Voor obese niet-MASLD-patiënten:
- Volwassen personen, leeftijd >35 < 65 jaar.
- BMI ≥ 40 kg/m², of een BMI ≥ 35 kg/m² met een obesitas-gerelateerde comorbiditeit
- Geen MASLD op basis van Fibroscan
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
Voor obese MASLD-patiënten:
- MASLD-diagnose volgens Fibroscan
Gecompenseerde leverziekte met de volgende hematologische en biochemische criteria bij aanvang van de studie:
- ALAT <10x ULN
- Hemoglobine > 11 g/dL voor vrouwen en 12 g/dL voor mannen
- Witte bloedcellen (WBC) > 2,5 K/μL
- Neutrofiel aantal > 1,5 K μL
- Bloedplaatjes > 100 K/μL
- Totaal bilirubine <35 μmol/L
- Albumine >30 g/L
- TP >80% of INR <1,4
- Serumcreatinine <1,3 mg/dL (mannen) of <1,1 mg/dL (vrouwen) of
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
Exclusiecriteria:
Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:
- Gebruik van metformine en SGLT2/ exogene insuline/GLP-1 RA
- Primaire lipidenstoornis
- Bekende genetische basis voor insulineresistentie of glucosetolerantie
- Alle medische en psychiatrische aandoeningen behalve obesitas-gerelateerde ziekten.
- Ongecontroleerde hypertensie (RR > 150/95 mmHg)
- Chronische nierziekte (creatinine > 150 μmol/L)
- Zwangerschap, vrouwen die borstvoeding geven
- Bewijs van een andere vorm van leverziekte
- Geschiedenis van aanhoudende overmatige alcoholinname: dagelijkse consumptie >30 g/dag (3 drankjes per dag) voor mannen en >20 g/dag (2 drankjes per dag) voor vrouwen
- Significante systemische of ernstige ziekten anders dan leverziekte, waaronder congestief hartfalen (klasse C en D van de AHA), instabiele coronaire hartziekte, cerebrovasculaire aandoening, longziekte, nierfalen, orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, actieve maligniteit, gecompromitteerde immuniteit
- Body mass index (BMI) >45 kg/m²
- Type 1 of type 2 diabetes
- Hemostase-stoornissen of huidige behandeling met anticoagulantia
- Bekend hartfalen
- Contra-indicatie voor leverbiopsie Geschiedenis van/huidige hartritmestoornissen en/of een geschiedenis van cardiovasculaire gebeurtenissen inclusief myocardinfarct, behalve patiënten met alleen goed gecontroleerde hypertensie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: MASLD + Glucose
Deelnemers met metabool geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) die een bariatrische ingreep ondergaan, krijgen een intraveneuze bolus van 35 gram [6,6-D2]-gelabelde glucose in 150 mL oplossing toegediend.
|
Deelnemers krijgen een intraveneuze bolus van 35 gram [6,6-D2]-gemarkeerde glucose opgelost in 150 mL oplossing toegediend.
De infusie wordt aan het begin van de bariatrische chirurgie over 3-5 minuten toegediend via een in-dwelling katheter.
Lever- en vetweefselbiopten worden vóór de infusie en 45 minuten na de infusie verzameld om transcriptomische veranderingen te beoordelen.
Bloedmonsters worden op meerdere tijdstippen afgenomen om glucose, insuline en plasmametabolieten te meten; metabolieten kunnen worden getraceerd met behulp van de gemarkeerde glucose.
|
|
Placebo-vergelijker: MASLD + Zoutoplossing
Deelnemers met MASLD die een bariatrische ingreep ondergaan, krijgen een intraveneuze infusie van 150 mL zoutoplossing (0,9% natriumchloride)
|
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van 150 mL zoutoplossing (0,9% natriumchloride) aan het begin van de bariatrische chirurgie.
De infusie wordt gedurende 3-5 minuten toegediend via een inwendige katheter.
Lever- en vetweefselbiopten worden vóór de infusie en 45 minuten na de infusie verzameld om als controles te dienen voor transcriptomische en metabolische veranderingen.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Non-MASLD + Glucose
Deelnemers zonder MASLD die een bariatrische ingreep ondergaan, krijgen een intraveneuze bolus van 35 gram [6,6-D2]-gemarkeerde glucose in 150 mL oplossing.
|
Deelnemers krijgen een intraveneuze bolus van 35 gram [6,6-D2]-gemarkeerde glucose opgelost in 150 mL oplossing toegediend.
De infusie wordt aan het begin van de bariatrische chirurgie over 3-5 minuten toegediend via een in-dwelling katheter.
Lever- en vetweefselbiopten worden vóór de infusie en 45 minuten na de infusie verzameld om transcriptomische veranderingen te beoordelen.
Bloedmonsters worden op meerdere tijdstippen afgenomen om glucose, insuline en plasmametabolieten te meten; metabolieten kunnen worden getraceerd met behulp van de gemarkeerde glucose.
|
|
Placebo-vergelijker: Niet-MASLD + Zoutoplossing
Deelnemers zonder MASLD die een bariatrische ingreep ondergaan, krijgen een intraveneuze infusie van 150 mL zoutoplossing (0,9% natriumchloride).
|
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van 150 mL zoutoplossing (0,9% natriumchloride) aan het begin van de bariatrische chirurgie.
De infusie wordt gedurende 3-5 minuten toegediend via een inwendige katheter.
Lever- en vetweefselbiopten worden vóór de infusie en 45 minuten na de infusie verzameld om als controles te dienen voor transcriptomische en metabolische veranderingen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hepatische genexpressie 45 minuten na intraveneuze glucosebolus in vergelijking met zoutinfusie
Tijdsspanne: Baseline (pre-infusie, bij aanvang van de operatie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
Leverbiopten worden verzameld op twee tijdstippen: (1) baseline, direct na inductie van anesthesie en vóór infusie, en (2) 45 minuten na infusie van [6,6-D2]-gelabelde glucose of zoutoplossing.
Enkele-cel RNA-sequencing (scRNA-seq) wordt uitgevoerd op deze gepaarde monsters om veranderingen in hepatische genexpressie te meten.
De primaire vergelijking is het verschil in transcriptoomprofielen tussen baseline en 45 minuten na infusie, gestratificeerd op MASLD-status (bevestigd door Fibroscan en histologie).
Veranderingen in genexpressie worden gekwantificeerd als de vouwverandering in transcriptovervloed, genormaliseerd naar baselinewaarden.
|
Baseline (pre-infusie, bij aanvang van de operatie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in genexpressie in subcutaan, omentaal en visceraal vetweefsel
Tijdsspanne: Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
Biopsies van subcutaan, omentaal en visceraal vetweefsel worden op twee tijdstippen verzameld: (1) baseline, direct na anesthesie-inductie en vóór infusie, en (2) 45 minuten na infusie van ofwel [6,6-D2]-gemarkeerde glucose of zoutoplossing.
Single-cell RNA-sequencing wordt uitgevoerd om transcriptomische veranderingen in elk vetdepot te beoordelen.
Genexpressieveranderingen worden gerapporteerd als fold-change ten opzichte van baseline-waarden, gestratificeerd op MASLD-status en interventiegroep.
|
Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
|
Genexpressieprofiel van jejunumweefsel
Tijdsspanne: Eenmalige verzameling tijdens bariatrische chirurgie
|
Jejunumweefsel dat routinematig wordt verwijderd tijdens Roux-en-Y-gastric bypass-chirurgie zal eenmaal tijdens de operatie worden verzameld.
Transcriptomische profilering (bulk RNA-sequencing) zal worden uitgevoerd om de genexpressie in het jejunum te karakteriseren.
|
Eenmalige verzameling tijdens bariatrische chirurgie
|
|
Plasma metabolietveranderingen na geïnjecteerde gelabelde glucose
Tijdsspanne: Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
Plasmonsters die bij aanvang en na infusie zijn verzameld, zullen worden geanalyseerd met behulp van metabolomica om veranderingen in metabolieten gerelateerd aan glucosekatabolisme te kwantificeren, inclusief isotopen-gelabelde metabolieten.
|
Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
|
Insulinegevoeligheidsindex afgeleid van IVGTT
Tijdsspanne: Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten post-infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
Plasmaglucose- en insulineconcentraties gemeten tijdens de IVGTT zullen worden gebruikt om een vooraf gespecificeerde insulinegevoeligheidsindex te berekenen (gerapporteerd als een enkele afgeleide waarde per deelnemer per tijdstip).
|
Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten post-infusie tijdens bariatrische chirurgie
|
|
Intra-jejunale microbiotasamenstelling
Tijdsspanne: Eenmalige verzameling tijdens bariatrische chirurgie.
|
Intra-jejunale inhoud, eenmaal verzameld tijdens bariatrische chirurgie, zal worden geanalyseerd om de samenstelling van het microbioom te karakteriseren.
|
Eenmalige verzameling tijdens bariatrische chirurgie.
|
|
Plasma-eiwitveranderingen na gelabelde glucose-infusie
Tijdsspanne: Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie.
|
Plasma-monsters die bij aanvang en na infusie zijn verzameld, zullen worden geanalyseerd met behulp van proteomische profilering om veranderingen in circulerende eiwitten gerelateerd aan metabole routes te kwantificeren.
|
Baseline (pre-infusie) tot 45 minuten na infusie tijdens bariatrische chirurgie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2025.0097
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .