Maksan geenivaste intravenoosiseen glukoosiin liikalihavilla potilailla MASLD:n kanssa ja ilman, joille tehdään bariatrista leikkausta (GHAST)
Glukoosi IV ja sen maksavaikutukset aineenvaihdunnan stressitestin aikana lihavien potilaiden raskaudenpoistoleikkauksessa, joilla on MASLD ja joilla ei ole MASLD
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten maksa reagoi sokeriin liikalihavuudesta kärsivillä henkilöillä, jotka ovat leikkaushoidon alaisia. Tutkijat haluavat ymmärtää eroja henkilöillä, joilla on ja joilla ei ole aineenvaihduntaan liittyvää rasvamaksatautia (MASLD).
Pääkysymys on:
Muuttaako suonensisäisesti annettu sokeri maksageenien toimintaa MASLD:sta kärsivillä ja terveillä henkilöillä?
Tutkijat vertailevat:
- MASLD:sta kärsiviä henkilöitä, jotka saavat sokeria
- MASLD:sta kärsiviä henkilöitä, jotka saavat fysiologista suolaliuosta
- MASLD:ta vailla olevia henkilöitä, jotka saavat sokeria
- MASLD:ta vailla olevia henkilöitä, jotka saavat fysiologista suolaliuosta
Leikkauksen aikana osallistujat:
- Saavat joko sokeriliuoksen (35 grammaa glukoosia 150 ml:nesteessä) tai fysiologista suolaliuosta
- Antavat pieniä näytteitä (biopsioita) maksasta ja rasvakudoksesta ennen infuusiota ja 45 minuuttia sen jälkeen
- Antavat verinäytteitä sokerin, insuliinin ja muiden aineenvaihduntatuotteiden mittaamiseksi
- Antavat kertaluonteisen suoliston kudosnäytteen, joka normaalisti poistetaan leikkauksen yhteydessä
Tämä tutkimus voi auttaa selittämään, miksi MASLD kehittyy ja miten maksa reagoi sokeriin. Tulokset voivat johtaa uusiin tapoihin ymmärtää ja hoitaa maksasairauksia liikalihavuudesta kärsivillä henkilöillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Metabolinen liittyvä rasvamaksatauti (MASLD) on maailmanlaajuisesti yleisin krooninen maksasairaus ja merkittävä syy maksaan liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Nykyinen tietämys perustuu pääasiassa paastotilan maksabiopsioihin, jotka eivät kaappaa ravinnon saannin laukaisemia transkriptiomuutoksia. Aterianjälkeinen toimintahäiriö on MASLD:n tunnusmerkki, mutta molekyylimekanismit ihmisen maksakudoksessa aineenvaihdunnan rasituksen alaisena pysyvät heikosti ymmärrettyinä.
Tämä tutkimus käyttää bariatrista kirurgiaa ainutlaatuisena mahdollisuutena saada pariteltuja maksa- ja rasvakudosbiopsioita ennen ja jälkeen suonensisäisen glukoosihaasteen. Antamalla 35 gramman bolus [6,6-D2]-merkattua glukoosia leikkauksen aikana tutkijat voivat jäljitellä korkean sokeripitoisen aterian kalorikuormaa samalla kun sekoittavat tekijät kuten anestesia ja kirurginen stressi kontrolloidaan suolaliuos-kontrolliryhmien avulla.
Suunnitelma on yksikeskuksinen, interventio- ja 2 × 2 faktoriaalinen tutkimus, jossa on 40 lihavaa osallistujaa (20 MASLD:lla, 20 ilman MASLD:ta). Osallistujat satunnaistetaan saamaan joko merkattua glukoosia tai suolaliuosta. Maksan, ihonalaisen, omentaalin ja vatsaontelon rasvakudoksen biopsiat kerätään lähtötilanteessa ja 45 minuuttia infuusion jälkeen. Ohutsuolen kudos, joka poistetaan rutiininomaisesti Roux-en-Y-mahakaasteen ohitusleikkauksen aikana, analysoidaan myös transkriptomiikka- ja mikrobiomiprofilointia varten.
Ensisijaiset analyysit keskittyvät maksabiopsioiden yksisolusekvensointiin glukoosi-infusion aiheuttamien transkriptiomuutosten tunnistamiseksi ja MASLD- ja ei-MASLD-osallistujien vastusten vertailuun. Toissijaiset analyysit sisältävät rasvakudosvarastojen (ihonalainen, vatsaontelo ja omentaali), ohutsuolen kudoksen transkriptomiprofiloinnin sekä plasmanäytteiden kohdentamattoman metabolomiikan/proteomiikan. Stabiilin isotoopilla merkatun glukoosin käyttö mahdollistaa aineenvaihduntareittien jäljityksen, mukaan lukien erytriittisynteesin pentoosifosfaattireitin kautta.
Tämä lähestymistapa rakentuu aiempaan BARIA-kohortissa (DOI: 10.1111/joim.13157) tehtyyn työhön, joka osoitti, että aterianjälkeiset tilat paljastavat kliinisesti merkittäviä eroja aineenvaihdunnan terveydessä, jotka eivät ole näkyvissä paastotiloissa. Integroimalla kudosten transkriptomiikkaa, plasman metabolomiikkaa ja mikrobiomitietoja GHAST-tutkimus pyrkii paljastamaan MASLD:n aineenvaihdunnan säätelyhäiriön mekanismeja ja tunnistamaan uusia hoitokohteita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Daniël P Baars, MD
- Puhelinnumero: 0650063930
- Sähköposti: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Opiskelupaikat
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Alankomaat, 1105AZ
- Rekrytointi
- AMC
-
Ottaa yhteyttä:
- Daniël P Baars
- Puhelinnumero: 0650063930
- Sähköposti: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
Tutkimukseen osallistuakseen henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
Aikuiset henkilöt, ikä >35 < 65 vuotta. Vakaa paino (ei enempää kuin 3 % TWL alkupainosta seulonnasta leikkaukseen). Osallistujien tulee pystyä antamaan tietoon perustuva suostumus. Osallistujat suostuvat leikkauksen aikana tehtäviin kudosnäytteisiin, eli 2 maksa-, ihonalais-, sisäelimen ja verkkokalvonäytettä sekä kertaluonteinen ohutsuolinäyte.
Lihaville ei-MASLD-potilaille:
- Aikuiset henkilöt, ikä >35 < 65 vuotta.
- BMI ≥ 40 kg/m² tai BMI ≥ 35 kg/m² lihavuuteen liittyvän sairauden kanssa
- Ei MASLD:ta Fibroscan-tutkimuksen perusteella
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m²
Lihaville MASLD-potilaille:
- MASLD-diagnoosi Fibroscan-tutkimuksen perusteella
Kompensoitunut maksasairaus seuraavin hematologisin ja biokemiallisin kriteerein tutkimukseen osallistuessa:
- ALAT < 10 × yläraja
- Hemoglobiini > 11 g/dl naisilla ja 12 g/dl miehillä
- Valkosolu (WBC) > 2,5 K/µl
- Neutrofiilien määrä > 1,5 K/µl
- Verihiutaleet > 100 K/µl
- Kokonaisbilirubiini < 35 µmol/l
- Albumini > 30 g/l
- TP > 80 % tai INR < 1,4
- Seerumin kreatiniini < 1,3 mg/dl (miehet) tai < 1,1 mg/dl (naiset) tai
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m²
Poissulkemiskriteerit:
Mahdollinen osallistuja, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:
- Metformiinin ja SGLT2-/eksogeenisen insuliinin/GLP-1 RA:n käyttö
- Ensisijainen lipidiaineenvaihdunnan häiriö
- Tunnettu geneettinen perusta insuliiniresistenssille tai glukoosi-intoleranssille
- Kaikki lääketieteelliset ja psyykkiset sairaudet lukuun ottamatta lihavuuteen liittyviä sairauksia.
- Hoidettu verenpaine (RR > 150/95 mmHg)
- Krooninen munuaissairaus (kreatiniini > 150 µmol/l)
- Raskaus, imettävät naiset
- Merkkejä toisenlaisesta maksasairaudesta
- Historia jatkuvasta liiallisesta alkoholinkäytöstä: päivittäinen kulutus > 30 g/päivä (3 annosta päivässä) miehillä ja > 20 g/päivä (2 annosta päivässä) naisilla
- Merkittävät systeemiset tai suuret sairaudet muiden kuin maksasairauksien lisäksi, mukaan lukien kongestio sydänsairaus (AHA:n luokka C ja D), epävakaa sepelvaltimotauti, aivoverenkiertohäiriöt, keuhkosairaudet, munuaisten vajaatoiminta, elinsiirto, vakavat psyykkiset sairaudet, aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, heikentynyt immuunijärjestelmä
- Painoindeksi (BMI) > 45 kg/m²
- Tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes
- Hemostaasin häiriöt tai nykyinen antikoagulanttien käyttö
- Tunnettu sydämen vajaatoiminta
- Vastu-aihe maksanäytteen otolle. Historia tai nykyiset sydämen rytmihäiriöt ja/tai historia sydän- ja verisuonitapahtumista mukaan lukien sydäninfarkti, paitsi potilailla, joilla on vain hyvin hoidettu verenpaine
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Tehtävätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MASLD + Glukoosi
Aineenvaihduntaan liittyvää rasvamaksasairautta (MASLD) sairastavat osallistujat, jotka ovat leikkauksessa raskassairauden hoidossa, saavat 35 gramman suonensisäisen bolusannoksen [6,6-D2]-merkitystä glukoosia 150 ml:ssa liuosta.
|
Osallistujat saavat 35 gramman intravenoosin bolus-annoksen [6,6-D2]-merkitystä glukoosia liuotettuna 150 ml liuokseen.
Infuusio annetaan bariaattisen leikkauksen alussa 3-5 minuutin aikana pysyvän katetrin kautta.
Maksa- ja rasvakudosnäytteet kerätään ennen infuusiota ja 45 minuuttia infuusion jälkeen transkriptomisten muutosten arvioimiseksi.
Verinäytteitä otetaan useita ajanhetkiä glukoosin, insuliinin ja plasma-metaboliittien mittaamiseksi; metaboliitteja voidaan jäljittää merkityn glukoosin avulla.
|
|
Placebo Comparator: MASLD + Saline
MASLD:ta sairastavat osallistujat, jotka käyvät läpi bariatrista kirurgiaa, saavat suonenläpi 150 ml suolaliuosta (0,9 % natriumkloridia)
|
Osallistujat saavat intravenoosin infuusion 150 ml:aa saliinia (0,9 % natriumkloridia) lihavuusleikkauksen alussa.
Infuusio annetaan 3–5 minuutin aikana pysyvän katetrin kautta.
Maksan ja rasvakudoksen näytteet kerätään ennen infuusiota ja 45 minuuttia infuusion jälkeen toimimaan kontrollinä transkriptomisille ja metabolisille muutoksille.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ei-MASLD + Glukoosi
MASLD:ta sairastamattomat osallistujat, jotka ovat leikkauksessa lihavuuden hoidossa, saavat 35 gramman intravenoosin bolus-annoksen [6,6-D2]-merkittyä glukoosia 150 ml:ssa liuosta.
|
Osallistujat saavat 35 gramman intravenoosin bolus-annoksen [6,6-D2]-merkitystä glukoosia liuotettuna 150 ml liuokseen.
Infuusio annetaan bariaattisen leikkauksen alussa 3-5 minuutin aikana pysyvän katetrin kautta.
Maksa- ja rasvakudosnäytteet kerätään ennen infuusiota ja 45 minuuttia infuusion jälkeen transkriptomisten muutosten arvioimiseksi.
Verinäytteitä otetaan useita ajanhetkiä glukoosin, insuliinin ja plasma-metaboliittien mittaamiseksi; metaboliitteja voidaan jäljittää merkityn glukoosin avulla.
|
|
Placebo Comparator: Non-MASLD + Saline
MASLD:ta sairastamattomat osallistujat, jotka käyvät läpi bariatrista leikkausta, saavat suonensisäisen infuusion 150 ml suolaliuosta (0,9 % natriumkloridia).
|
Osallistujat saavat intravenoosin infuusion 150 ml:aa saliinia (0,9 % natriumkloridia) lihavuusleikkauksen alussa.
Infuusio annetaan 3–5 minuutin aikana pysyvän katetrin kautta.
Maksan ja rasvakudoksen näytteet kerätään ennen infuusiota ja 45 minuuttia infuusion jälkeen toimimaan kontrollinä transkriptomisille ja metabolisille muutoksille.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötasosta maksageenien ilmentymässä 45 minuuttia glukoosin laskimonsisäisen bolusannoksen jälkeen verrattuna suolaliuoksen infuusioon
Aikaikkuna: Perustaso (ennen infuusiota, leikkauksen alussa) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
Maksabiopsiat kerätään kahdessa ajankohdassa: (1) lähtötilanteessa, välittömästi anestesian käynnistyksen jälkeen ja ennen infuusiota, ja (2) 45 minuuttia joko [6,6-D2]-merkittyyn glukoosiin tai suolaliuokseen tehdyn infuusion jälkeen.
Näistä paritetuista näytteistä suoritetaan yksisolun RNA-sekvensointi (scRNA-seq) maksan geeniekspression muutosten mittaamiseksi.
Päävertailu on transkriptomiprofiilien ero lähtötilanteen ja infuusion jälkeisen 45 minuutin välillä, jaoteltuna MASLD-tilan mukaan (vahvistettu Fibroscanilla ja histologialla).
Geeniekspression muutosten määrä määritetään transkriptien runsauden kertaluokkamuutoksena, joka on normalisoitu lähtöarvoihin.
|
Perustaso (ennen infuusiota, leikkauksen alussa) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos geenien ilmentymisessä ihonalaisessa, omentaalisessa ja viskeraalisessa rasvakudoksessa
Aikaikkuna: Alkuperäinen (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
Ihonalainen, omentaali- ja viskeraalirasvakudoksen biopsiat kerätään kahdella aikapisteellä: (1) lähtötilanteessa, välittömästä anestesian aiheuttamisen jälkeen ja ennen infuusiota, sekä (2) 45 minuuttia joko [6,6-D2]-merkittyyn glukoosiin tai fysiologiseen suolaliuokseen tehdyn infuusion jälkeen.
Yksisolun RNA-sekvensointia suoritetaan arvioimaan transkriptomisia muutoksia kussakin rasvakudosvarastossa.
Geenien ilmentymisen muutokset ilmoitetaan kertoimena lähtöarvoihin nähden, ja ne on kerrostettu MASLD-tilan ja interventioryhmän mukaan.
|
Alkuperäinen (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
|
Jejunaalikudoksen geenien ilmentymisprofiili
Aikaikkuna: Kertaluonteinen keräys bariatrisen leikkauksen aikana
|
Jejunaalikudokset, jotka poistetaan rutiininomaisesti Roux-en-Y -vatsan ohitusleikkauksen yhteydessä, kerätään kerran leikkauksen aikana.
Transkriptominen profilointi (bulk RNA-sekvensointi) suoritetaan jejunaalisen geeniekspression karakterisoimiseksi.
|
Kertaluonteinen keräys bariatrisen leikkauksen aikana
|
|
Plasman aineenvaihduntatuotteiden muutokset merkittyjen glukoosien infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
Perusarvion ja infuusion jälkeen kerättyjä plasmanäytteitä analysoidaan metabolomiikan avulla määrittämään glukoosin katabolismiin liittyvien metaboliittien muutoksia, mukaan lukien isotooppimerkityt metaboliitit.
|
Perustaso (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
|
IVGTT:stä johdettu insuliiniherkkyysindeksi
Aikaikkuna: Alkutila (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
IVGTT:n aikana mitattuja plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuuksia käytetään ennalta määritetyn insuliiniherkkyysindeksin laskemiseen (ilmoitetaan yhtenä johdetuna arvona osallistujaa ja ajanjaksoa kohden).
|
Alkutila (ennen infuusiota) 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana
|
|
Intrajejunaalinen mikrobiston koostumus
Aikaikkuna: Yksittäinen keräys bariatrisen leikkauksen aikana.
|
Intra-jejunaalisesta sisällöstä, joka kerätään kerran bariatrisen kirurgian aikana, analysoidaan mikrobiston koostumusta.
|
Yksittäinen keräys bariatrisen leikkauksen aikana.
|
|
Plasmaproteiinien muutokset merkityn glukoosin infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso (ennen infuusiota) aina 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana.
|
Peruslinjalla ja infuusion jälkeen kerätyt plasmanäytteet analysoidaan proteomiikkaprofiloinnilla kvantifioidakseen aineenvaihduntareitteihin liittyvien kiertävien proteiinien muutoksia.
|
Perustaso (ennen infuusiota) aina 45 minuuttiin infuusion jälkeen bariatrisen leikkauksen aikana.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2025.0097
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .