Respuesta Génica Hepática a la Glucosa Intravenosa en Pacientes Obesos Con y Sin EHNA Sometidos a Cirugía Bariátrica (GHAST)
Glucosa intravenosa y sus resultados hepáticos después de una prueba de estrés metabólico durante la cirugía bariátrica en pacientes obesos con y sin EHGNA
El objetivo de este ensayo clínico es aprender cómo responde el hígado al azúcar en personas con obesidad que se someten a cirugía bariátrica. Los investigadores quieren comprender las diferencias entre personas con y sin enfermedad del hígado graso asociada a metabólico (MASLD, por sus siglas en inglés).
La pregunta principal es:
¿La administración de azúcar directamente en la vena cambia cómo funcionan los genes del hígado en personas con y sin MASLD?
Los investigadores compararán:
- Personas con MASLD que reciben azúcar
- Personas con MASLD que reciben solución salina (agua con sal)
- Personas sin MASLD que reciben azúcar
- Personas sin MASLD que reciben solución salina
Durante la cirugía, los participantes:
- Recibirán una solución de azúcar (35 gramos de glucosa en 150 mL de líquido) o solución salina
- Se tomarán pequeñas muestras (biopsias) del tejido hepático y graso antes y 45 minutos después de la infusión
- Proporcionarán muestras de sangre para medir azúcar, insulina y otros metabolitos
- Proporcionarán una muestra única de tejido intestinal que normalmente se extrae durante la cirugía
Este estudio puede ayudar a explicar por qué se desarrolla la MASLD y cómo reacciona el hígado al azúcar. Los resultados podrían conducir a nuevas formas de comprender y tratar la enfermedad hepática en personas con obesidad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La Enfermedad Hepática Esteatótica Asociada a la Metabolómica (MASLD, por sus siglas en inglés) es la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo y una de las principales causas de enfermedad y muerte relacionadas con el hígado. El conocimiento actual se basa en gran medida en biopsias hepáticas en estado de ayuno, que no capturan los cambios transcripcionales desencadenados por la ingesta de nutrientes. La disfunción posprandial es una característica distintiva de la MASLD, sin embargo, los mecanismos moleculares en el tejido hepático humano bajo estrés metabólico siguen siendo poco conocidos.
Este estudio utiliza la cirugía bariátrica como una oportunidad única para obtener biopsias pareadas de tejido hepático y adiposo antes y después de un desafío de glucosa intravenosa. Al administrar un bolo de 35 gramos de glucosa marcada con [6,6-D2] durante la cirugía, los investigadores pueden simular la carga calórica de una comida rica en azúcares mientras controlan factores de confusión como la anestesia y el estrés quirúrgico mediante grupos de control con solución salina.
El diseño es un ensayo factorial 2 × 2, intervencional, de un solo centro, con 40 participantes obesos (20 con MASLD, 20 sin MASLD). Los participantes se aleatorizan para recibir glucosa marcada o solución salina. Se recogen biopsias de tejido hepático, adiposo subcutáneo, omental y visceral en la línea base y 45 minutos después de la infusión. También se analiza el tejido yeyunal, que se extrae de forma rutinaria durante el bypass gástrico en Y de Roux, para perfiles transcriptómicos y del microbioma.
Los análisis primarios se centran en la secuenciación de ARN de una sola célula de las biopsias hepáticas para identificar cambios transcripcionales inducidos por la infusión de glucosa y comparar las respuestas entre participantes con MASLD y sin MASLD. Los análisis secundarios incluyen perfiles transcriptómicos de depósitos de tejido adiposo (subcutáneo, visceral y omental), tejido yeyunal, y metabolómica/proteómica no dirigida de muestras de plasma. El uso de glucosa marcada con isótopos estables permite el rastreo de vías metabólicas, incluida la síntesis de eritritol a través de la vía de las pentosas fosfato.
Este enfoque se basa en trabajos previos realizados utilizando la cohorte BARIA (DOI: 10.1111/joim.13157), que demostró que los estados posprandiales revelan diferencias clínicamente relevantes en la salud metabólica que no son evidentes en condiciones de ayuno. Al integrar transcriptómica tisular, metabolómica plasmática y datos del microbioma, el estudio GHAST tiene como objetivo descubrir mecanismos de desregulación metabólica en la MASLD e identificar nuevas dianas terapéuticas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Daniël P Baars, MD
- Número de teléfono: 0650063930
- Correo electrónico: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Ubicaciones de estudio
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, Países Bajos, 1105AZ
- Reclutamiento
- AMC
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Contacto:
- Daniël P Baars
- Número de teléfono: 0650063930
- Correo electrónico: d.p.baars@amsterdamumc.nl
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir todos los siguientes criterios:
Individuos adultos, edad >35 y < 65 años. Peso estable (no más del 3% de pérdida de peso total del peso corporal inicial desde el cribado hasta la cirugía). Los sujetos deben poder dar su consentimiento informado. Los sujetos aceptan que se realicen biopsias de tejido durante la cirugía, es decir, 2 biopsias hepáticas, subcutáneas, viscerales y del epiplón, más una biopsia yeyunal única.
Para pacientes obesos sin EHMA:
- Individuos adultos, edad >35 y < 65 años.
- IMC ≥ 40 kg/m², o un IMC ≥ 35 kg/m² con una comorbilidad relacionada con la obesidad
- Sin EHMA basado en Fibroscan
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 mL/min/1.73 m²
Para pacientes obesos con EHMA:
- Diagnóstico de EHMA según Fibroscan
Enfermedad hepática compensada con los siguientes criterios hematológicos y bioquímicos al inicio del estudio:
- ALAT < 10x LSN
- Hemoglobina > 11 g/dL para mujeres y 12 g/dL para hombres
- Leucocitos (GB) > 2.5 K/μL
- Recuento de neutrófilos > 1.5 K/μL
- Plaquetas > 100 K/μL
- Bilirrubina total < 35 μmol/L
- Albúmina > 30 g/L
- TP > 80% o INR < 1.4
- Creatinina sérica < 1.3 mg/dL (hombres) o < 1.1 mg/dL (mujeres) o
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 mL/min/1.73 m²
Criterios de exclusión:
Se excluirá de la participación en este estudio a cualquier sujeto potencial que cumpla alguno de los siguientes criterios:
- Uso de metformina y SGLT2/insulina exógena/análogos del GLP-1
- Trastorno lipídico primario
- Base genética conocida para resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa
- Todas las afecciones médicas y psiquiátricas excepto enfermedades relacionadas con la obesidad.
- Hipertensión no controlada (PA > 150/95 mmHg)
- Enfermedad renal crónica (creatinina > 150 μmol/L)
- Embarazo, mujeres que están amamantando
- Evidencia de otra forma de enfermedad hepática
- Antecedentes de ingesta excesiva sostenida de alcohol: consumo diario > 30 g/día (3 bebidas al día) para hombres y > 20 g/día (2 bebidas al día) para mujeres
- Enfermedades sistémicas o mayores significativas distintas de la enfermedad hepática, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva (clase C y D de la AHA), enfermedad coronaria inestable, enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar, insuficiencia renal, trasplante de órganos, enfermedad psiquiátrica grave, malignidad activa, inmunidad comprometida
- Índice de masa corporal (IMC) > 45 kg/m²
- Diabetes tipo 1 o tipo 2
- Trastornos de la hemostasia o tratamiento actual con anticoagulantes
- Insuficiencia cardíaca conocida
- Contraindicación para la biopsia hepática. Antecedentes de/o arritmias cardíacas actuales y/o antecedentes de eventos cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio, excepto pacientes con solo hipertensión bien controlada
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MASLD + Glucosa
Los participantes con enfermedad del hígado graso asociada a trastornos metabólicos (MASLD) que se someten a cirugía bariátrica reciben un bolo intravenoso de 35 gramos de glucosa marcada con [6,6-D2] en 150 mL de solución.
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Los participantes reciben un bolo intravenoso de 35 gramos de glucosa marcada con [6,6-D2] disuelta en 150 mL de solución.
La infusión se administra al inicio de la cirugía bariátrica durante 3-5 minutos mediante un catéter permanente. Se toman biopsias de tejido hepático y adiposo antes de la infusión y 45 minutos después de la infusión para evaluar los cambios transcriptómicos. Se toman muestras de sangre en múltiples momentos para medir glucosa, insulina y metabolitos plasmáticos; los metabolitos se pueden rastrear utilizando la glucosa marcada. |
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Comparador de placebos: EMHNA + Salino
Los participantes con MASLD sometidos a cirugía bariátrica reciben una infusión intravenosa de 150 mL de solución salina (cloruro sódico al 0,9%)
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Los participantes reciben una infusión intravenosa de 150 mL de solución salina (cloruro de sodio al 0,9%) al inicio de la cirugía bariátrica.
La infusión se administra durante 3-5 minutos a través de un catéter permanente.
Se recogen biopsias de tejido hepático y adiposo antes de la infusión y 45 minutos después de la infusión para servir como controles de los cambios transcriptómicos y metabólicos.
Otros nombres:
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Experimental: No-EMHNA + Glucosa
Los participantes sin EHGNA sometidos a cirugía bariátrica reciben un bolo intravenoso de 35 gramos de glucosa marcada con [6,6-D2] en 150 mL de solución.
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Los participantes reciben un bolo intravenoso de 35 gramos de glucosa marcada con [6,6-D2] disuelta en 150 mL de solución.
La infusión se administra al inicio de la cirugía bariátrica durante 3-5 minutos mediante un catéter permanente. Se toman biopsias de tejido hepático y adiposo antes de la infusión y 45 minutos después de la infusión para evaluar los cambios transcriptómicos. Se toman muestras de sangre en múltiples momentos para medir glucosa, insulina y metabolitos plasmáticos; los metabolitos se pueden rastrear utilizando la glucosa marcada. |
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Comparador de placebos: No-MASLD + Salina
Los participantes sin EHGNA sometidos a cirugía bariátrica reciben una infusión intravenosa de 150 mL de solución salina (cloruro de sodio al 0,9%).
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Los participantes reciben una infusión intravenosa de 150 mL de solución salina (cloruro de sodio al 0,9%) al inicio de la cirugía bariátrica.
La infusión se administra durante 3-5 minutos a través de un catéter permanente.
Se recogen biopsias de tejido hepático y adiposo antes de la infusión y 45 minutos después de la infusión para servir como controles de los cambios transcriptómicos y metabólicos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio respecto al valor basal en la expresión génica hepática a los 45 minutos tras un bolo intravenoso de glucosa comparado con la infusión de solución salina
Periodo de tiempo: Baseline (pre-infusión, al inicio de la cirugía) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Las biopsias hepáticas se recogen en dos momentos: (1) línea de base, inmediatamente después de la inducción de la anestesia y antes de la infusión, y (2) 45 minutos después de la infusión de glucosa marcada con [6,6-D2] o solución salina.
La secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) se realiza en estas muestras emparejadas para medir los cambios en la expresión génica hepática.
La comparación principal es la diferencia en los perfiles transcriptómicos entre la línea de base y los 45 minutos posteriores a la infusión, estratificados por el estado de MASLD (confirmado por Fibroscan e histología).
Los cambios en la expresión génica se cuantifican como el cambio en la abundancia de transcritos, normalizados a los valores de línea de base.
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Baseline (pre-infusión, al inicio de la cirugía) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la expresión génica en tejido adiposo subcutáneo, omental y visceral
Periodo de tiempo: Desde la línea basal (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Las biopsias de tejido adiposo subcutáneo, omental y visceral se recogen en dos momentos: (1) basal, inmediatamente después de la inducción de la anestesia y antes de la infusión, y (2) 45 minutos después de la infusión de glucosa marcada con [6,6-D2] o solución salina.
Se realiza secuenciación de ARN de célula única para evaluar los cambios transcriptómicos en cada depósito adiposo.
Los cambios en la expresión génica se informan como cambio de pliegue en relación con los valores basales, estratificados por el estado de MASLD y el grupo de intervención.
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Desde la línea basal (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Perfil de expresión génica del tejido yeyunal
Periodo de tiempo: Recolección única durante la cirugía bariátrica
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Se recolectará tejido yeyunal que se extrae de forma rutinaria durante la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux una vez durante la intervención quirúrgica.
Se realizará un perfil transcriptómico (secuenciación de ARN masiva) para caracterizar la expresión génica en el yeyuno.
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Recolección única durante la cirugía bariátrica
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Cambios en los metabolitos plasmáticos tras la infusión de glucosa marcada
Periodo de tiempo: Desde la línea basal (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Las muestras de plasma recogidas al inicio y después de la infusión se analizarán mediante metabolómica para cuantificar los cambios en los metabolitos relacionados con el catabolismo de la glucosa, incluidos los metabolitos marcados con isótopos.
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Desde la línea basal (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Índice de sensibilidad a la insulina derivado del IVGTT
Periodo de tiempo: Desde el inicio (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Las concentraciones de glucosa e insulina en plasma medidas durante la IVGTT se utilizarán para calcular un índice de sensibilidad a la insulina preespecificado (informado como un único valor derivado por participante por punto temporal).
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Desde el inicio (preinfusión) hasta 45 minutos después de la infusión durante la cirugía bariátrica
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Composición de la microbiota intra-yeyunal
Periodo de tiempo: Recolección única durante la cirugía bariátrica.
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Se analizarán los contenidos intra-yeyunales recolectados una vez durante la cirugía bariátrica para caracterizar la composición de la microbiota.
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Recolección única durante la cirugía bariátrica.
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Cambios en proteínas plasmáticas tras la infusión de glucosa marcada
Periodo de tiempo: Desde el valor basal (preinfusión) hasta 45 minutos postinfusión durante la cirugía bariátrica.
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Las muestras de plasma recogidas al inicio y después de la infusión se analizarán mediante perfil proteómico para cuantificar los cambios en las proteínas circulantes relacionadas con las vías metabólicas.
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Desde el valor basal (preinfusión) hasta 45 minutos postinfusión durante la cirugía bariátrica.
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2025.0097
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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