接受减重手术的肥胖患者（伴或不伴MASLD）静脉注射葡萄糖后的肝脏基因反应 (GHAST)
肥胖患者（无论是否患有MASLD）在接受减重手术期间，进行代谢应激试验后静脉注射葡萄糖及其对肝脏的影响
本临床试验的目的是了解接受减重手术的肥胖人群肝脏对糖的反应。 研究人员希望了解患有和不患有代谢相关脂肪性肝病（MASLD）人群之间的差异。
主要问题是：
向静脉直接输注糖是否会改变患有和不患有MASLD人群肝脏基因的工作方式？
研究人员将比较：
- 接受糖输注的MASLD患者
- 接受生理盐水（盐水）输注的MASLD患者
- 接受糖输注的非MASLD患者
- 接受生理盐水输注的非MASLD患者
手术期间，参与者将：
- 接受糖溶液（150mL液体中含35克葡萄糖）或生理盐水输注
- 在输注前和输注后45分钟从肝脏和脂肪组织采集小样本（活检）
- 提供血液样本以测量血糖、胰岛素和其他代谢物
- 提供手术期间通常会被切除的肠道组织一次性样本
本研究可能有助于解释MASLD的成因以及肝脏对糖的反应机制。 研究结果可能为理解和治疗肥胖人群的肝脏疾病带来新方法。
研究概览
详细说明
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，也是肝脏相关疾病和死亡的主要原因。 目前的认识主要基于禁食状态下的肝脏活检，这无法捕捉营养摄入引发的转录变化。 餐后功能障碍是MASLD的标志，但在代谢应激下人类肝脏组织的分子机制仍知之甚少。
本研究利用减重手术作为独特机会，在静脉葡萄糖挑战前后获取成对的肝脏和脂肪组织活检。 通过在手术期间注射35克[6,6-D2]标记的葡萄糖推注，研究人员可以模拟高糖餐的热量负荷，同时通过盐水对照组控制麻醉和手术应激等混杂因素。
该设计是一项单中心、干预性、2×2因子试验，共有40名肥胖参与者（20名患有MASLD，20名未患MASLD）。 参与者随机接受标记葡萄糖或盐水。 在基线和输注后45分钟收集肝脏、皮下、网膜和内脏脂肪组织的活检。 在Roux-en-Y胃旁路手术中常规切除的空肠组织也用于转录组和微生物组分析。
主要分析侧重于肝脏活检的单细胞RNA测序，以识别葡萄糖输注诱导的转录变化，并比较MASLD和非MASLD参与者的反应。 次要分析包括脂肪库（皮下、内脏和网膜）的转录组分析、空肠组织分析，以及血浆样本的非靶向代谢组学/蛋白质组学分析。 使用稳定同位素标记的葡萄糖可以追踪代谢途径，包括通过磷酸戊糖途径的赤藓糖醇合成。
这种方法建立在先前使用BARIA队列（DOI：10.1111/joim.13157）完成的工作基础上，该研究表明餐后状态揭示了在禁食条件下不明显的代谢健康临床相关差异。 通过整合组织转录组学、血浆代谢组学和微生物组数据，GHAST研究旨在揭示MASLD中代谢失调的机制，并识别新的治疗靶点。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Daniël P Baars, MD
- 电话号码：0650063930
- 邮箱：d.p.baars@amsterdamumc.nl
学习地点
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North Holland
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Amsterdam、North Holland、荷兰、1105AZ
- 招聘中
- AMC
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接触：
- Daniël P Baars
- 电话号码：0650063930
- 邮箱：d.p.baars@amsterdamumc.nl
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
要符合参与本研究的资格，受试者必须满足以下所有标准：
成人个体，年龄 >35 岁且 < 65 岁。 体重稳定（从筛选到手术期间，初始体重的总减重百分比不超过 3%）。受试者应能够给予知情同意。受试者同意在手术期间进行组织活检，即 2 份肝脏、皮下、内脏和大网膜活检，外加一次空肠活检。
对于肥胖非MASLD患者：
- 成人个体，年龄 >35 岁且 < 65 岁。
- BMI ≥ 40 kg/m²，或 BMI ≥ 35 kg/m² 并伴有肥胖相关合并症
- 基于FibroScan检查无MASLD
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) > 60 mL/min/1.73m²
对于肥胖MASLD患者：
- 根据FibroScan诊断患有MASLD
代偿性肝病，入组时需满足以下血液学和生化标准：
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALAT) < 10倍正常值上限
- 血红蛋白：女性 > 11 g/dL，男性 > 12 g/dL
- 白细胞计数 (WBC) > 2.5 K/μL
- 中性粒细胞计数 > 1.5 K/μL
- 血小板计数 > 100 K/μL
- 总胆红素 < 35 μmol/L
- 白蛋白 > 30 g/L
- 凝血酶原活动度 > 80% 或国际标准化比值 < 1.4
- 血清肌酐：男性 < 1.3 mg/dL，女性 < 1.1 mg/dL
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) > 60 mL/min/1.73m²
排除标准：
符合以下任一标准的潜在受试者将被排除参与本研究：
- 使用二甲双胍和SGLT2抑制剂/外源性胰岛素/GLP-1受体激动剂
- 原发性血脂异常
- 已知的胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受的遗传基础
- 除肥胖相关疾病外的所有医学和精神病学状况。
- 未控制的高血压（血压 > 150/95 mmHg）
- 慢性肾脏病（肌酐 > 150 μmol/L）
- 妊娠期、哺乳期女性
- 存在其他形式肝病的证据
- 持续过量饮酒史：男性每日摄入量 > 30克/天（约3杯/天），女性 > 20克/天（约2杯/天）
- 除肝病外的重大全身性或主要疾病，包括充血性心力衰竭（美国心脏协会C级和D级）、不稳定性冠状动脉疾病、脑血管疾病、肺部疾病、肾衰竭、器官移植、严重精神疾病、活动性恶性肿瘤、免疫功能低下
- 体重指数 (BMI) > 45 kg/m²
- 1型或2型糖尿病
- 止血功能障碍或当前正在接受抗凝治疗
- 已知心力衰竭
- 肝活检禁忌症。有或当前存在心脏节律失常和/或有心血管事件史（包括心肌梗死），仅患有控制良好的高血压的患者除外
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MASLD + 葡萄糖
接受减重手术的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）参与者，接受35克[6,6-D2]标记葡萄糖的150毫升溶液静脉推注。
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参与者接受溶解于150毫升溶液中的[6,6-D2]标记葡萄糖的35克静脉推注。
该输注在减肥手术开始时通过留置导管在3-5分钟内完成。
在输注前及输注后45分钟采集肝脏和脂肪组织活检样本，以评估转录组变化。
在多个时间点采集血样，以测量葡萄糖、胰岛素和血浆代谢物，代谢物可通过标记葡萄糖进行追踪。
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安慰剂比较：MASLD + 生理盐水
接受减重手术的MASLD参与者将接受150毫升生理盐水（0.9%氯化钠）的静脉输注
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参与者在减重手术开始时接受150毫升生理盐水（0.9%氯化钠）静脉输注。
该输注通过留置导管在3-5分钟内完成。
在输注前和输注后45分钟采集肝脏和脂肪组织活检样本，作为转录组学和代谢变化的对照。
其他名称：
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实验性的：非MASLD + 葡萄糖
接受减重手术的非MASLD参与者将接受35克[6,6-D2]标记葡萄糖的静脉推注，溶于150毫升溶液中。
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参与者接受溶解于150毫升溶液中的[6,6-D2]标记葡萄糖的35克静脉推注。
该输注在减肥手术开始时通过留置导管在3-5分钟内完成。
在输注前及输注后45分钟采集肝脏和脂肪组织活检样本，以评估转录组变化。
在多个时间点采集血样，以测量葡萄糖、胰岛素和血浆代谢物，代谢物可通过标记葡萄糖进行追踪。
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安慰剂比较：非MASLD + 生理盐水
未患有MASLD的参与者接受减肥手术时，静脉输注150毫升生理盐水（0.9%氯化钠溶液）。
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参与者在减重手术开始时接受150毫升生理盐水（0.9%氯化钠）静脉输注。
该输注通过留置导管在3-5分钟内完成。
在输注前和输注后45分钟采集肝脏和脂肪组织活检样本，作为转录组学和代谢变化的对照。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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静脉注射葡萄糖推注后45分钟与生理盐水输注相比，肝脏基因表达相对于基线的变化
大体时间：基线（输注前，手术开始时）至减肥手术期间输注后45分钟
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肝脏活检在两个时间点采集：(1) 基线，麻醉诱导后、输注前立即进行；(2) 输注[6,6-D2]标记葡萄糖或生理盐水后45分钟。
对这些配对样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），以测量肝脏基因表达的变化。
主要比较是基线与输注后45分钟之间的转录组谱差异，按MASLD状态（通过Fibroscan和组织学确认）分层分析。
基因表达变化量化为转录本丰度的倍数变化，并以基线值进行标准化。
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基线（输注前，手术开始时）至减肥手术期间输注后45分钟
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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皮下、网膜和内脏脂肪组织中基因表达的变化
大体时间：减重手术期间基线（输注前）至输注后45分钟
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皮下、网膜和内脏脂肪组织的活检在两个时间点收集：(1) 基线，在麻醉诱导后立即且在输注前，以及 (2) 输注[6,6-D2]标记的葡萄糖或生理盐水后45分钟。
进行单细胞RNA测序以评估每个脂肪库中的转录组变化。
基因表达变化报告为相对于基线值的倍数变化，按MASLD状态和干预组进行分层。
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减重手术期间基线（输注前）至输注后45分钟
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空肠组织基因表达谱
大体时间：在减重手术期间一次性采集
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将在Roux-en-Y胃旁路手术期间常规切除的空肠组织于手术中收集一次。
将进行转录组分析（批量RNA测序）以表征空肠基因表达。
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在减重手术期间一次性采集
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标记葡萄糖输注后的血浆代谢物变化
大体时间：基线（输注前）至减肥手术期间输注后45分钟
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将在基线和输注后收集的血浆样本使用代谢组学进行分析，以量化与葡萄糖分解代谢相关的代谢物变化，包括同位素标记的代谢物。
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基线（输注前）至减肥手术期间输注后45分钟
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从静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）得出的胰岛素敏感指数
大体时间：(基线（输注前）至减重手术后45分钟)
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在静脉葡萄糖耐量试验期间测量的血浆葡萄糖和胰岛素浓度将用于计算预设的胰岛素敏感性指数（每个参与者每个时间点报告为单一衍生值）。
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(基线（输注前）至减重手术后45分钟)
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空肠内微生物群组成
大体时间：在减肥手术期间一次性采集。
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将在减肥手术期间收集一次空肠内容物，以分析微生物群组成。
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在减肥手术期间一次性采集。
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标记葡萄糖输注后的血浆蛋白变化
大体时间：基线（输注前）至减肥手术期间输注后45分钟。
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将在基线和输注后采集的血浆样本通过蛋白质组学分析，以量化与代谢通路相关的循环蛋白变化。
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基线（输注前）至减肥手术期间输注后45分钟。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Max Nieuwdorp, Prof. Dr.、Amsterdam UMC
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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