Risposta Genica Epatica al Glucosio Endovenoso in Pazienti Obesi Con e Senza MASLD Sottoposti a Chirurgia Bariatrica (GHAST)
Glucosio EV e i suoi esiti epatici dopo un test da stress metabolico durante la chirurgia bariatrica in pazienti obesi con e senza MASLD
L'obiettivo di questo studio clinico è comprendere come il fegato risponde allo zucchero nelle persone con obesità che si sottopongono a chirurgia bariatrica. I ricercatori vogliono comprendere le differenze tra persone con e senza malattia del fegato grasso associata a dismetabolismo (MASLD).
La domanda principale è:
La somministrazione di zucchero direttamente in vena modifica il funzionamento dei geni epatici nelle persone con e senza MASLD?
I ricercatori confronteranno:
- Persone con MASLD che ricevono zucchero
- Persone con MASLD che ricevono soluzione salina (acqua salata)
- Persone senza MASLD che ricevono zucchero
- Persone senza MASLD che ricevono soluzione salina
Durante l'intervento chirurgico, i partecipanti:
- Riceveranno una soluzione di zucchero (35 grammi di glucosio in 150 mL di liquido) o soluzione salina
- Subiranno piccoli prelievi (biopsie) dal tessuto epatico e adiposo prima e 45 minuti dopo l'infusione
- Forniranno campioni di sangue per misurare zucchero, insulina e altri metaboliti
- Forniranno un campione una tantum di tessuto intestinale che normalmente viene rimosso durante l'intervento
Questo studio potrebbe aiutare a spiegare perché si sviluppa la MASLD e come il fegato reagisce allo zucchero. I risultati potrebbero portare a nuovi modi per comprendere e trattare le malattie epatiche nelle persone con obesità.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La malattia del fegato grasso associata al metabolismo (MASLD) è la più comune malattia cronica del fegato a livello mondiale e una delle principali cause di malattie e decessi correlati al fegato. Le attuali conoscenze si basano principalmente su biopsie epatiche in stato di digiuno, che non catturano i cambiamenti trascrizionali scatenati dall'assunzione di nutrienti. La disfunzione postprandiale è un tratto distintivo della MASLD, tuttavia i meccanismi molecolari nel tessuto epatico umano sotto stress metabolico rimangono poco compresi.
Questo studio utilizza la chirurgia bariatrica come un'opportunità unica per ottenere biopsie epatiche e del tessuto adiposo appaiate prima e dopo una sfida di glucosio endovenosa. Somministrando un bolo di 35 grammi di glucosio marcato con [6,6-D2] durante l'intervento, i ricercatori possono simulare il carico calorico di un pasto ricco di zuccheri, controllando al contempo i fattori confondenti come l'anestesia e lo stress chirurgico attraverso gruppi di controllo con soluzione fisiologica.
Il disegno è uno studio interventistico monocentrico, fattoriale 2 × 2, con 40 partecipanti obesi (20 con MASLD, 20 senza MASLD). I partecipanti vengono randomizzati a ricevere glucosio marcato o soluzione fisiologica. Le biopsie del fegato e del tessuto adiposo sottocutaneo, omentale e viscerale vengono raccolte al basale e 45 minuti dopo l'infusione. Il tessuto digiunale, rimosso di routine durante il bypass gastrico Roux-en-Y, viene analizzato anche per il profilo trascrittomico e microbiomico.
Le analisi primarie si concentrano sul sequenziamento dell'RNA a singola cellula delle biopsie epatiche per identificare i cambiamenti trascrizionali indotti dall'infusione di glucosio e confrontare le risposte tra partecipanti con MASLD e senza MASLD. Le analisi secondarie includono il profilo trascrittomico dei depositi adiposi (sottocutaneo, viscerale e omentale), del tessuto digiunale, e metabolomica/proteomica non mirata dei campioni plasmatici. L'uso di glucosio marcato con isotopi stabili consente la tracciabilità delle vie metaboliche, inclusa la sintesi di eritritolo attraverso la via dei pentoso fosfati.
Questo approccio si basa su lavori precedenti condotti utilizzando la coorte BARIA (DOI: 10.1111/joim.13157), che ha dimostrato che gli stati postprandiali rivelano differenze clinicamente rilevanti nella salute metabolica non evidenti in condizioni di digiuno. Integrando trascrittomica tissutale, metabolomica plasmatica e dati microbiomici, lo studio GHAST mira a scoprire i meccanismi di disregolazione metabolica nella MASLD e identificare nuovi bersagli terapeutici.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Daniël P Baars, MD
- Numero di telefono: 0650063930
- Email: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Luoghi di studio
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Olanda, 1105AZ
- Reclutamento
- AMC
-
Contatto:
- Daniël P Baars
- Numero di telefono: 0650063930
- Email: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
Individui adulti, età >35 < 65 anni. Peso stabile (non più del 3% di TWL rispetto al peso corporeo iniziale dallo screening all'intervento chirurgico). I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato. I soggetti accettano di sottoporsi a biopsie tissutali durante l'intervento chirurgico, ovvero 2 biopsie epatiche, sottocutanee, viscerali e omentali, più una biopsia digiunale una tantum.
Per pazienti obesi senza MASLD:
- Individui adulti, età >35 < 65 anni.
- BMI ≥ 40 kg/m², o BMI ≥ 35 kg/m² con una comorbidità correlata all'obesità
- Nessuna MASLD basata su Fibroscan
- Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
Per pazienti obesi con MASLD:
- Diagnosi di MASLD secondo Fibroscan
Malattia epatica compensata con i seguenti criteri ematologici e biochimici all'ingresso nello studio:
- ALAT <10x ULN
- Emoglobina > 11 g/dL per le donne e 12 g/dL per gli uomini
- Globuli bianchi (WBC) > 2,5 K/μL
- Conteggio dei neutrofili > 1,5 K μL
- Piastrine > 100 K/μL
- Bilirubina totale <35 μmol/L
- Albumina >30 g/L
- TP >80% o INR <1,4
- Creatinina sierica <1,3 mg/dL (uomini) o <1,1 mg/dL (donne) o
- Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
Criteri di esclusione:
Un potenziale soggetto che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Uso di metformina e SGLT2/ insulina esogena/ GLP-1 RA
- Disturbo lipidico primario
- Base genetica nota per insulino-resistenza o intolleranza al glucosio
- Tutte le condizioni mediche e psichiatriche ad eccezione delle malattie correlate all'obesità.
- Ipertensione non controllata (RR > 150/95 mmHg)
- Malattia renale cronica (creatinina > 150 μmol/L)
- Gravidanza, donne che allattano
- Evidenza di un'altra forma di malattia epatica
- Storia di consumo eccessivo sostenuto di alcol: consumo giornaliero >30 g/giorno (3 bevande al giorno) per gli uomini e >20 g/giorno (2 bevande al giorno) per le donne
- Malattie sistemiche o maggiori significative diverse dalla malattia epatica, inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classe C e D dell'AHA), malattia coronarica instabile, malattia cerebrovascolare, malattia polmonare, insufficienza renale, trapianto d'organo, grave malattia psichiatrica, neoplasia attiva, immunità compromessa
- Indice di massa corporea (BMI) >45 kg/m²
- Diabete di tipo 1 o di tipo 2
- Disturbi dell'emostasi o trattamento attuale con anticoagulanti
- Insufficienza cardiaca nota
- Controindicazione per biopsia epatica. Storia di/e attuali disritmie cardiache e/o una storia di eventi cardiovascolari inclusi infarto miocardico, tranne i pazienti con solo ipertensione ben controllata
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione fattoriale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: MASLD + Glucosio
I partecipanti con malattia del fegato grasso associata al metabolismo (MASLD) sottoposti a chirurgia bariatrica ricevono un bolo endovenoso di 35 grammi di glucosio marcato con [6,6-D2] in 150 mL di soluzione.
|
I partecipanti ricevono un bolo endovenoso di 35 grammi di glucosio marcato con [6,6-D2] sciolto in 150 mL di soluzione.
L'infusione viene somministrata all'inizio dell'intervento di chirurgia bariatrica in 3-5 minuti tramite un catetere permanente.
Biopsie di tessuto epatico e adiposo vengono raccolte prima dell'infusione e 45 minuti dopo l'infusione per valutare le variazioni trascrittomiche.
Campioni di sangue vengono prelevati in più momenti per misurare glucosio, insulina e metaboliti plasmatici; i metaboliti possono essere tracciati utilizzando il glucosio marcato.
|
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Comparatore placebo: MASLD + Soluzione Salina
I partecipanti con MASLD sottoposti a chirurgia bariatrica ricevono un'infusione endovenosa di 150 mL di soluzione fisiologica (cloruro di sodio allo 0,9%)
|
I partecipanti ricevono un'infusione endovenosa di 150 mL di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%) all'inizio della chirurgia bariatrica.
L'infusione viene somministrata in 3-5 minuti tramite un catetere a permanenza.
Biopsie di tessuto epatico e adiposo vengono prelevate prima dell'infusione e 45 minuti dopo l'infusione per servire come controlli per i cambiamenti trascrittomici e metabolici.
Altri nomi:
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Sperimentale: Non-MASLD + Glucosio
I partecipanti senza MASLD sottoposti a chirurgia bariatrica ricevono un bolo endovenoso di 35 grammi di glucosio marcato con [6,6-D2] in 150 mL di soluzione.
|
I partecipanti ricevono un bolo endovenoso di 35 grammi di glucosio marcato con [6,6-D2] sciolto in 150 mL di soluzione.
L'infusione viene somministrata all'inizio dell'intervento di chirurgia bariatrica in 3-5 minuti tramite un catetere permanente.
Biopsie di tessuto epatico e adiposo vengono raccolte prima dell'infusione e 45 minuti dopo l'infusione per valutare le variazioni trascrittomiche.
Campioni di sangue vengono prelevati in più momenti per misurare glucosio, insulina e metaboliti plasmatici; i metaboliti possono essere tracciati utilizzando il glucosio marcato.
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Comparatore placebo: Non-MASLD + Soluzione Salina
I partecipanti senza MASLD sottoposti a chirurgia bariatrica ricevono un'infusione endovenosa di 150 mL di soluzione salina (0,9% di cloruro di sodio).
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I partecipanti ricevono un'infusione endovenosa di 150 mL di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%) all'inizio della chirurgia bariatrica.
L'infusione viene somministrata in 3-5 minuti tramite un catetere a permanenza.
Biopsie di tessuto epatico e adiposo vengono prelevate prima dell'infusione e 45 minuti dopo l'infusione per servire come controlli per i cambiamenti trascrittomici e metabolici.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione rispetto al basale nell'espressione genica epatica a 45 minuti dopo il bolo endovenoso di glucosio rispetto all'infusione di soluzione salina
Lasso di tempo: Baseline (pre-infusione, all'inizio dell'intervento chirurgico) fino a 45 minuti dopo l'infusione durante la chirurgia bariatrica
|
Le biopsie epatiche vengono raccolte in due momenti: (1) basale, immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia e prima dell'infusione, e (2) 45 minuti dopo l'infusione di glucosio marcato con [6,6-D2] o soluzione fisiologica.
Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) viene eseguito su questi campioni accoppiati per misurare le variazioni nell'espressione genica epatica. Il confronto principale è la differenza nei profili trascrittomici tra il basale e i 45 minuti post-infusione, stratificati in base allo stato di MASLD (confermato da Fibroscan e istologia). Le variazioni dell'espressione genica sono quantificate come variazione in termini di abbondanza trascrizionale, normalizzata rispetto ai valori basali. |
Baseline (pre-infusione, all'inizio dell'intervento chirurgico) fino a 45 minuti dopo l'infusione durante la chirurgia bariatrica
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dell'espressione genica nel tessuto adiposo sottocutaneo, omentale e viscerale
Lasso di tempo: Dal basale (pre-infusione) a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
|
I campioni bioptici di tessuto adiposo sottocutaneo, omentale e viscerale vengono raccolti in due momenti: (1) al basale, immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia e prima dell'infusione, e (2) 45 minuti dopo l'infusione di glucosio marcato con [6,6-D2] o soluzione salina.
Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula viene eseguito per valutare le alterazioni trascrittomiche in ogni deposito adiposo.
Le variazioni nell'espressione genica sono riportate come cambiamento di espressione (fold-change) rispetto ai valori basali, stratificati in base allo stato di MASLD e al gruppo di intervento.
|
Dal basale (pre-infusione) a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
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Profilo di espressione genica del tessuto digiunale
Lasso di tempo: Raccolta unica durante l'intervento di chirurgia bariatrica
|
Il tessuto digiunale rimosso di routine durante l'intervento di bypass gastrico Roux-en-Y verrà raccolto una volta durante l'intervento.
Verrà eseguito il profilo trascrittomico (sequenziamento dell'RNA in bulk) per caratterizzare l'espressione genica digiunale. |
Raccolta unica durante l'intervento di chirurgia bariatrica
|
|
Variazioni dei metaboliti plasmatici dopo infusione di glucosio marcato
Lasso di tempo: Dalla linea di base (pre-infusione) a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
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I campioni di plasma raccolti al basale e dopo l'infusione saranno analizzati mediante metabolomica per quantificare le variazioni nei metaboliti correlati al catabolismo del glucosio, inclusi i metaboliti marcati con isotopi.
|
Dalla linea di base (pre-infusione) a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
|
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Indice di sensibilità all'insulina derivato da IVGTT
Lasso di tempo: Baseline (pre-infusione) fino a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
|
Le concentrazioni plasmatiche di glucosio e insulina misurate durante l'IVGTT verranno utilizzate per calcolare un indice di sensibilità all'insulina predefinito (riportato come un singolo valore derivato per partecipante per ciascun timepoint).
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Baseline (pre-infusione) fino a 45 minuti post-infusione durante la chirurgia bariatrica
|
|
Composizione del microbiota intra-digiunale
Lasso di tempo: Raccolta una tantum durante l'intervento di chirurgia bariatrica.
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Il contenuto intra-digiunale raccolto una volta durante l'intervento di chirurgia bariatrica verrà analizzato per caratterizzare la composizione del microbiota.
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Raccolta una tantum durante l'intervento di chirurgia bariatrica.
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Modifiche delle proteine plasmatiche successive all'infusione di glucosio marcato
Lasso di tempo: Da baseline (pre-infusione) a 45 minuti dopo l'infusione durante l'intervento di chirurgia bariatrica.
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I campioni di plasma raccolti al basale e dopo l'infusione saranno analizzati mediante profilazione proteomica per quantificare le variazioni delle proteine circolanti correlate alle vie metaboliche.
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Da baseline (pre-infusione) a 45 minuti dopo l'infusione durante l'intervento di chirurgia bariatrica.
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2025.0097
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