Réponse Génique Hépatique au Glucose Intraveineux chez les Patients Obèses Avec et Sans MASLD Subissant une Chirurgie Bariatrique (GHAST)
Glucose IV et ses effets hépatiques après un test de stress métabolique lors d'une chirurgie bariatrique chez les patients obèses avec et sans MASLD
L'objectif de cet essai clinique est d'étudier comment le foie réagit au sucre chez les personnes obèses subissant une chirurgie bariatrique. Les chercheurs souhaitent comprendre les différences entre les personnes avec et sans stéatopathie métabolique associée à la maladie du foie (MASLD).
La principale question est :
L'administration de sucre directement dans la veine modifie-t-elle le fonctionnement des gènes hépatiques chez les personnes avec et sans MASLD ?
Les chercheurs compareront :
- Les personnes atteintes de MASLD recevant du sucre
- Les personnes atteintes de MASLD recevant une solution saline (eau salée)
- Les personnes sans MASLD recevant du sucre
- Les personnes sans MASLD recevant une solution saline
Pendant la chirurgie, les participants :
- Recevront soit une solution sucrée (35 grammes de glucose dans 150 mL de liquide) soit une solution saline
- Subiront de petits prélèvements (biopsies) du foie et du tissu adipeux avant et 45 minutes après la perfusion
- Fourniront des échantillons sanguins pour mesurer le sucre, l'insuline et d'autres métabolites
- Fourniront un échantillon unique de tissu intestinal normalement retiré pendant la chirurgie
Cette étude pourrait aider à expliquer pourquoi la MASLD se développe et comment le foie réagit au sucre. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles façons de comprendre et de traiter la maladie du foie chez les personnes obèses.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La stéatopathie métabolique associée au foie (MASLD) est la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde et une cause majeure de morbidité et de mortalité liées au foie. Les connaissances actuelles reposent largement sur des biopsies hépatiques réalisées à jeun, qui ne capturent pas les changements transcriptionnels déclenchés par l'apport nutritionnel. La dysfonction postprandiale est une caractéristique de la MASLD, mais les mécanismes moléculaires dans le tissu hépatique humain sous stress métabolique restent mal compris.
Cette étude utilise la chirurgie bariatrique comme une opportunité unique pour obtenir des biopsies appariées de tissu hépatique et adipeux avant et après un défi au glucose intraveineux. En administrant un bolus de 35 grammes de glucose marqué au [6,6-D2] pendant la chirurgie, les chercheurs peuvent simuler la charge calorique d'un repas riche en sucre tout en contrôlant les facteurs de confusion tels que l'anesthésie et le stress chirurgical grâce à des groupes témoins sous solution saline.
Le protocole est un essai interventionnel monocentrique, factoriel 2 × 2, incluant 40 participants obèses (20 avec MASLD, 20 sans MASLD). Les participants sont randomisés pour recevoir soit du glucose marqué, soit une solution saline. Des biopsies de foie, de tissu adipeux sous-cutané, omental et viscéral sont prélevées au départ et 45 minutes après la perfusion. Le tissu jéjunal retiré de routine lors du bypass gastrique Roux-en-Y est également analysé pour le profilage transcriptomique et du microbiome.
Les analyses primaires se concentrent sur le séquençage d'ARN à cellule unique des biopsies hépatiques pour identifier les changements transcriptionnels induits par la perfusion de glucose et comparer les réponses entre les participants avec et sans MASLD. Les analyses secondaires incluent le profilage transcriptomique des dépôts adipeux (sous-cutané, viscéral et omental), du tissu jéjunal, et des métabolomiques/protéomiques non ciblées des échantillons plasmatiques. L'utilisation de glucose marqué par isotope stable permet de tracer les voies métaboliques, y compris la synthèse d'érythritol via la voie des pentoses phosphates.
Cette approche s'appuie sur des travaux antérieurs réalisés avec la cohorte BARIA (DOI : 10.1111/joim.13157), qui ont montré que les états postprandiaux révèlent des différences cliniquement pertinentes dans la santé métabolique non apparentes à jeun. En intégrant la transcriptomique tissulaire, la métabolomique plasmatique et les données du microbiome, l'étude GHAST vise à découvrir les mécanismes de dérégulation métabolique dans la MASLD et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Daniël P Baars, MD
- Numéro de téléphone: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Lieux d'étude
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, Pays-Bas, 1105AZ
- Recrutement
- AMC
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Contact:
- Daniël P Baars
- Numéro de téléphone: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Pour être éligible à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :
Adultes, âgés de >35 à < 65 ans. Poids stable (pas plus de 3 % de perte de poids totale par rapport au poids initial entre le dépistage et la chirurgie). Les sujets doivent être capables de donner un consentement éclairé. Les sujets acceptent de subir des biopsies tissulaires pendant la chirurgie, à savoir 2 biopsies hépatiques, sous-cutanées, viscérales et épiploïques, plus une biopsie jéjunale unique.
Pour les patients obèses sans MASLD :
- Adultes, âgés de >35 à < 65 ans.
- IMC ≥ 40 kg/m², ou IMC ≥ 35 kg/m² avec une comorbidité liée à l'obésité
- Aucune MASLD basée sur le Fibroscan
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 60 mL/min/1,73 m²
Pour les patients obèses avec MASLD :
- Diagnostic de MASLD selon le Fibroscan
Maladie hépatique compensée avec les critères hématologiques et biochimiques suivants à l'entrée dans l'étude :
- ALAT < 10x LSN
- Hémoglobine > 11 g/dL pour les femmes et 12 g/dL pour les hommes
- Leucocytes (GB) > 2,5 K/μL
- Numération des neutrophiles > 1,5 K/μL
- Plaquettes > 100 K/μL
- Bilirubine totale < 35 μmol/L
- Albumine > 30 g/L
- TP > 80 % ou INR < 1,4
- Créatinine sérique < 1,3 mg/dL (hommes) ou < 1,1 mg/dL (femmes) ou
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 60 mL/min/1,73 m²
Critères d'exclusion :
Un sujet potentiel répondant à l'un des critères suivants sera exclu de cette étude :
- Utilisation de metformine et SGLT2/ insuline exogène/ agonistes du récepteur du GLP-1
- Trouble lipidique primaire
- Base génétique connue pour la résistance à l'insuline ou l'intolérance au glucose
- Toutes les conditions médicales et psychiatriques, à l'exception des maladies liées à l'obésité.
- Hypertension non contrôlée (PA > 150/95 mmHg)
- Maladie rénale chronique (créatinine > 150 μmol/L)
- Grossesse, femmes qui allaitent
- Preuve d'une autre forme de maladie hépatique
- Antécédents de consommation excessive d'alcool : consommation quotidienne > 30 g/jour (3 verres par jour) pour les hommes et > 20 g/jour (2 verres par jour) pour les femmes
- Maladies systémiques ou majeures significatives autres que la maladie hépatique, y compris l'insuffisance cardiaque congestive (classe C et D de l'AHA), maladie coronarienne instable, maladie cérébrovasculaire, maladie pulmonaire, insuffisance rénale, transplantation d'organe, maladie psychiatrique grave, malignité active, immunité compromise
- Indice de masse corporelle (IMC) > 45 kg/m²
- Diabète de type 1 ou de type 2
- Troubles de l'hémostase ou traitement actuel par anticoagulants
- Insuffisance cardiaque connue
- Contre-indication à la biopsie hépatique. Antécédents ou dysrythmies cardiaques actuelles et/ou antécédents d'événements cardiovasculaires, y compris infarctus du myocarde, sauf patients avec uniquement une hypertension bien contrôlée
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: MASLD + Glucose
Les participants atteints de stéatopathie hépatique métabolique (MASLD) subissant une chirurgie bariatrique reçoivent un bolus intraveineux de 35 grammes de glucose marqué au [6,6-D2] dans une solution de 150 mL.
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Les participants reçoivent un bolus intraveineux de 35 grammes de glucose marqué au [6,6-D2] dissous dans 150 mL de solution.
La perfusion est administrée au début de la chirurgie bariatrique sur une durée de 3 à 5 minutes via un cathéter à demeure.
Des biopsies de tissu hépatique et adipeux sont prélevées avant la perfusion et 45 minutes après la perfusion pour évaluer les changements transcriptomiques.
Des échantillons sanguins sont prélevés à plusieurs moments pour mesurer le glucose, l'insuline et les métabolites plasmatiques ; les métabolites peuvent être tracés à l'aide du glucose marqué.
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Comparateur placebo: MASLD + Saline
Les participants atteints de MASLD subissant une chirurgie bariatrique reçoivent une perfusion intraveineuse de 150 mL de solution saline (chlorure de sodium à 0,9 %)
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Les participants reçoivent une perfusion intraveineuse de 150 mL de sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9 %) au début de la chirurgie bariatrique.
La perfusion est administrée sur 3 à 5 minutes via un cathéter à demeure.
Des biopsies de tissu hépatique et adipeux sont prélevées avant la perfusion et 45 minutes après la perfusion pour servir de témoins pour les modifications transcriptomiques et métaboliques.
Autres noms:
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Expérimental: Non-MASLD + Glucose
Les participants sans MASLD subissant une chirurgie bariatrique reçoivent un bolus intraveineux de 35 grammes de glucose marqué au [6,6-D2] dans 150 mL de solution.
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Les participants reçoivent un bolus intraveineux de 35 grammes de glucose marqué au [6,6-D2] dissous dans 150 mL de solution.
La perfusion est administrée au début de la chirurgie bariatrique sur une durée de 3 à 5 minutes via un cathéter à demeure.
Des biopsies de tissu hépatique et adipeux sont prélevées avant la perfusion et 45 minutes après la perfusion pour évaluer les changements transcriptomiques.
Des échantillons sanguins sont prélevés à plusieurs moments pour mesurer le glucose, l'insuline et les métabolites plasmatiques ; les métabolites peuvent être tracés à l'aide du glucose marqué.
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Comparateur placebo: Non-MASLD + Solution saline
Les participants sans MASLD subissant une chirurgie bariatrique reçoivent une perfusion intraveineuse de 150 mL de solution saline (chlorure de sodium à 0,9 %).
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Les participants reçoivent une perfusion intraveineuse de 150 mL de sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9 %) au début de la chirurgie bariatrique.
La perfusion est administrée sur 3 à 5 minutes via un cathéter à demeure.
Des biopsies de tissu hépatique et adipeux sont prélevées avant la perfusion et 45 minutes après la perfusion pour servir de témoins pour les modifications transcriptomiques et métaboliques.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation par rapport à la valeur initiale de l'expression génique hépatique à 45 minutes après un bolus intraveineux de glucose comparé à une perfusion de solution saline
Délai: De la ligne de base (avant la perfusion, au début de la chirurgie) jusqu'à 45 minutes après la perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Les biopsies hépatiques sont collectées à deux moments : (1) au départ, immédiatement après l'induction de l'anesthésie et avant la perfusion, et (2) 45 minutes après la perfusion de glucose marqué au [6,6-D2] ou de solution saline.
Le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) est réalisé sur ces échantillons appariés pour mesurer les changements d'expression génique hépatique.
La comparaison principale est la différence des profils transcriptomiques entre le départ et 45 minutes après la perfusion, stratifiée selon le statut MASLD (confirmé par Fibroscan et histologie).
Les changements d'expression génique sont quantifiés en tant que variation d'abondance des transcrits, normalisée par rapport aux valeurs de départ.
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De la ligne de base (avant la perfusion, au début de la chirurgie) jusqu'à 45 minutes après la perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'expression génique dans le tissu adipeux sous-cutané, omental et viscéral
Délai: Du moment de référence (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Des biopsies de tissu adipeux sous-cutané, omental et viscéral sont prélevées à deux moments : (1) au départ, immédiatement après l'induction de l'anesthésie et avant la perfusion, et (2) 45 minutes après la perfusion de glucose marqué au [6,6-D2] ou de solution saline.
Un séquençage d'ARN unicellulaire est effectué pour évaluer les changements transcriptomiques dans chaque dépôt adipeux.
Les changements d'expression génique sont rapportés comme un changement relatif par rapport aux valeurs de base, stratifiés selon le statut MASLD et le groupe d'intervention.
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Du moment de référence (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Profil d'expression génique des tissus jéjunaux
Délai: Prélèvement unique pendant la chirurgie bariatrique
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Le tissu jéjunal retiré de routine pendant la chirurgie de pontage gastrique Roux-en-Y sera collecté une fois pendant l'intervention.
Un profilage transcriptomique (séquençage ARN en vrac) sera effectué pour caractériser l'expression génique jéjunale.
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Prélèvement unique pendant la chirurgie bariatrique
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Changements des métabolites plasmatiques après perfusion de glucose marqué
Délai: Du moment de référence (pré-perfusion) à 45 minutes après la perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Les échantillons de plasma prélevés au départ et après perfusion seront analysés par métabolomique pour quantifier les changements des métabolites liés au catabolisme du glucose, y compris les métabolites marqués par isotopes.
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Du moment de référence (pré-perfusion) à 45 minutes après la perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Indice de sensibilité à l'insuline dérivé de l'IVGTT
Délai: Du moment initial (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Les concentrations plasmatiques de glucose et d'insuline mesurées pendant l'IVGTT seront utilisées pour calculer un indice de sensibilité à l'insuline prédéfini (rapporté comme une valeur dérivée unique par participant par point temporel).
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Du moment initial (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique
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Composition du microbiote intra-jéjunal
Délai: Prélèvement unique pendant la chirurgie bariatrique.
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Le contenu intra-jéjunal prélevé une fois pendant la chirurgie bariatrique sera analysé pour caractériser la composition du microbiote.
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Prélèvement unique pendant la chirurgie bariatrique.
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Modifications des protéines plasmatiques suite à une perfusion de glucose marqué
Délai: Du moment initial (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique.
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Les échantillons de plasma prélevés au départ et après perfusion seront analysés par profilage protéomique pour quantifier les changements dans les protéines circulantes liées aux voies métaboliques.
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Du moment initial (avant perfusion) à 45 minutes après perfusion pendant la chirurgie bariatrique.
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2025.0097
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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