Resposta Hepática Genética à Glucose Intravenosa em Pacientes Obesos Com e Sem MASLD Submetidos a Cirurgia Bariátrica (GHAST)
Glucose IV e os Seus Resultados Hepáticos Após um Teste de Stresse Metabólico Durante Cirurgia Bariátrica em Doentes Obesos Com e Sem MASLD
O objetivo deste ensaio clínico é aprender como o fígado responde ao açúcar em pessoas com obesidade que estão a realizar cirurgia bariátrica. Os investigadores querem compreender as diferenças entre pessoas com e sem doença hepática esteatótica associada ao metabolismo (MASLD).
A principal questão é:
A administração de açúcar diretamente na veia altera o funcionamento dos genes do fígado em pessoas com e sem MASLD?
Os investigadores irão comparar:
- Pessoas com MASLD que recebem açúcar
- Pessoas com MASLD que recebem soro fisiológico (água salgada)
- Pessoas sem MASLD que recebem açúcar
- Pessoas sem MASLD que recebem soro fisiológico
Durante a cirurgia, os participantes irão:
- Receber uma solução de açúcar (35 gramas de glucose em 150 mL de líquido) ou soro fisiológico
- Ter pequenas amostras (biópsias) retiradas do fígado e do tecido adiposo antes e 45 minutos após a infusão
- Fornecer amostras de sangue para medir açúcar, insulina e outros metabólitos
- Fornecer uma amostra única de tecido intestinal que é normalmente removida durante a cirurgia
Este estudo pode ajudar a explicar por que a MASLD se desenvolve e como o fígado reage ao açúcar. Os resultados podem levar a novas formas de compreender e tratar a doença hepática em pessoas com obesidade.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Doença Hepática Esteatótica Associada ao Metabolismo (DHAM) é a doença hepática crónica mais comum em todo o mundo e uma das principais causas de doença e morte relacionadas com o fígado. O conhecimento atual baseia-se em grande parte em biópsias hepáticas realizadas em jejum, que não captam as alterações transcricionais desencadeadas pela ingestão de nutrientes. A disfunção pós-prandial é uma característica distintiva da DHAM, mas os mecanismos moleculares no tecido hepático humano sob stress metabólico continuam pouco compreendidos.
Este estudo utiliza a cirurgia bariátrica como uma oportunidade única para obter biópsias emparelhadas de tecido hepático e adiposo antes e após um desafio de glicose intravenosa. Ao administrar um bolus de 35 gramas de glicose marcada com [6,6-D2] durante a cirurgia, os investigadores podem simular a carga calórica de uma refeição rica em açúcar, controlando fatores de confusão como a anestesia e o stress cirúrgico através de grupos de controlo com soro fisiológico.
O desenho é um ensaio factorial 2 × 2, intervencionista, de centro único, com 40 participantes obesos (20 com DHAM, 20 sem DHAM). Os participantes são aleatoriamente distribuídos para receber glicose marcada ou soro fisiológico. São recolhidas biópsias de tecido hepático, adiposo subcutâneo, omental e visceral no início e 45 minutos após a infusão. O tecido jejunal removido rotineiramente durante o bypass gástrico em Y de Roux também é analisado para perfis transcriptómicos e do microbioma.
As análises primárias focam-se no sequenciamento de RNA de célula única das biópsias hepáticas para identificar alterações transcricionais induzidas pela infusão de glicose e comparar as respostas entre participantes com e sem DHAM. As análises secundárias incluem o perfil transcriptómico dos depósitos de gordura (subcutâneo, visceral e omental), do tecido jejunal, e metabolómica/proteómica não direcionada de amostras de plasma. A utilização de glicose marcada com isótopos estáveis permite o rastreamento de vias metabólicas, incluindo a síntese de eritritol através da via das pentoses fosfato.
Esta abordagem baseia-se em trabalhos anteriores realizados com a coorte BARIA (DOI: 10.1111/joim.13157), que demonstraram que os estados pós-prandiais revelam diferenças clinicamente relevantes na saúde metabólica não aparentes em condições de jejum. Ao integrar dados de transcriptómica tecidual, metabolómica plasmática e do microbioma, o estudo GHAST visa desvendar mecanismos de desregulação metabólica na DHAM e identificar novos alvos terapêuticos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Daniël P Baars, MD
- Número de telefone: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Locais de estudo
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North Holland
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Amsterdam, North Holland, Holanda, 1105AZ
- Recrutamento
- AMC
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Contato:
- Daniël P Baars
- Número de telefone: 0650063930
- E-mail: d.p.baars@amsterdamumc.nl
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Para ser elegível para participar neste estudo, um sujeito deve cumprir todos os seguintes critérios:
Indivíduos adultos, idade >35 < 65 anos. Peso estável (não mais de 3% de perda de peso total do peso corporal inicial desde o rastreamento até à cirurgia). Os sujeitos devem ser capazes de dar consentimento informado. Os sujeitos concordam em realizar biópsias de tecido durante a cirurgia, nomeadamente 2 biópsias hepáticas, subcutâneas, viscerais e omentais, mais uma biópsia jejunal única.
Para doentes obesos sem DHGNA:
- Indivíduos adultos, idade >35 < 65 anos.
- IMC ≥ 40 kg/m², ou IMC ≥ 35 kg/m² com uma comorbilidade relacionada com a obesidade
- Sem DHGNA baseado no Fibroscan
- Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 60 mL/min/1,73 m²
Para doentes obesos com DHGNA:
- Diagnóstico de DHGNA de acordo com o Fibroscan
Doença hepática compensada com os seguintes critérios hematológicos e bioquímicos à entrada no estudo:
- ALAT < 10x LSN
- Hemoglobina > 11 g/dL para mulheres e 12 g/dL para homens
- Glóbulos brancos (GB) > 2,5 K/μL
- Contagem de neutrófilos > 1,5 K/μL
- Plaquetas > 100 K/μL
- Bilirrubina total < 35 μmol/L
- Albumina > 30 g/L
- TP > 80% ou INR < 1,4
- Creatinina sérica < 1,3 mg/dL (homens) ou < 1,1 mg/dL (mulheres) ou
- Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 60 mL/min/1,73 m²
Critérios de Exclusão:
Um potencial sujeito que cumpra qualquer dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Uso de metformina e SGLT2/insulina exógena/GLP-1 RA
- Distúrbio lipídico primário
- Base genética conhecida para resistência à insulina ou intolerância à glucose
- Todas as condições médicas e psiquiátricas, exceto doenças relacionadas com a obesidade.
- Hipertensão não controlada (PA > 150/95 mmHg)
- Doença renal crónica (creatinina > 150 μmol/L)
- Gravidez, mulheres que estão a amamentar
- Evidência de outra forma de doença hepática
- Histórico de ingestão excessiva sustentada de álcool: consumo diário > 30 g/dia (3 bebidas por dia) para homens e > 20 g/dia (2 bebidas por dia) para mulheres
- Doenças sistémicas ou maiores significativas além da doença hepática, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (classe C e D da AHA), doença arterial coronária instável, doença cerebrovascular, doença pulmonar, insuficiência renal, transplante de órgãos, doença psiquiátrica grave, neoplasia maligna ativa, imunidade comprometida
- Índice de massa corporal (IMC) > 45 kg/m²
- Diabetes tipo 1 ou tipo 2
- Distúrbios de hemostasia ou tratamento atual com anticoagulantes
- Insuficiência cardíaca conhecida
- Contra-indicação para biópsia hepática. Histórico de/ou arritmias cardíacas atuais e/ou um histórico de eventos cardiovasculares incluindo enfarte do miocárdio, exceto doentes com apenas hipertensão bem controlada
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: MASLD + Glucose
Os participantes com doença hepática esteatótica associada ao metabolismo (MASLD) submetidos a cirurgia bariátrica recebem um bolus intravenoso de 35 gramas de glucose marcada com [6,6-D2] em solução de 150 mL.
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Os participantes recebem um bolus intravenoso de 35 gramas de glucose marcada com [6,6-D2] dissolvida em 150 mL de solução.
A infusão é administrada no início da cirurgia bariátrica durante 3-5 minutos através de um cateter permanente.
Biópsias de tecido hepático e adiposo são recolhidas antes da infusão e 45 minutos após a infusão para avaliar alterações transcriptómicas.
Amostras de sangue são colhidas em vários momentos para medir glucose, insulina e metabolitos plasmáticos, sendo possível rastrear os metabolitos utilizando a glucose marcada.
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Comparador de Placebo: MASLD + Soro Fisiológico
Os participantes com MASLD submetidos a cirurgia bariátrica recebem uma infusão intravenosa de 150 mL de soro fisiológico (0,9% de cloreto de sódio)
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Os participantes recebem uma infusão intravenosa de 150 mL de soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) no início da cirurgia bariátrica.
A infusão é administrada durante 3-5 minutos através de um cateter permanente.
Biópsias de tecido hepático e adiposo são recolhidas antes da infusão e 45 minutos após a infusão para servirem como controlos para alterações transcriptómicas e metabólicas.
Outros nomes:
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Experimental: Não-MASLD + Glucose
Os participantes sem MASLD submetidos a cirurgia bariátrica recebem um bolus intravenoso de 35 gramas de glucose marcada com [6,6-D2] numa solução de 150 mL.
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Os participantes recebem um bolus intravenoso de 35 gramas de glucose marcada com [6,6-D2] dissolvida em 150 mL de solução.
A infusão é administrada no início da cirurgia bariátrica durante 3-5 minutos através de um cateter permanente.
Biópsias de tecido hepático e adiposo são recolhidas antes da infusão e 45 minutos após a infusão para avaliar alterações transcriptómicas.
Amostras de sangue são colhidas em vários momentos para medir glucose, insulina e metabolitos plasmáticos, sendo possível rastrear os metabolitos utilizando a glucose marcada.
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Comparador de Placebo: Não-MASLD + Salina
Os participantes sem MASLD submetidos a cirurgia bariátrica recebem uma infusão intravenosa de 150 mL de solução salina (cloreto de sódio a 0,9%).
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Os participantes recebem uma infusão intravenosa de 150 mL de soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) no início da cirurgia bariátrica.
A infusão é administrada durante 3-5 minutos através de um cateter permanente.
Biópsias de tecido hepático e adiposo são recolhidas antes da infusão e 45 minutos após a infusão para servirem como controlos para alterações transcriptómicas e metabólicas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração em relação à linha de base na expressão génica hepática aos 45 minutos após bolus intravenoso de glucose em comparação com infusão de solução salina
Prazo: Baseline (pré-infusão, no início da cirurgia) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica
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As biópsias hepáticas são recolhidas em dois momentos: (1) linha de base, imediatamente após a indução da anestesia e antes da perfusão, e (2) 45 minutos após a perfusão de glucose marcada com [6,6-D2] ou soro fisiológico.
O sequenciamento de ARN de célula única (scRNA-seq) é realizado nestas amostras emparelhadas para medir as alterações na expressão génica hepática.
A comparação principal é a diferença nos perfis transcriptómicos entre a linha de base e os 45 minutos após a perfusão, estratificada pelo estado de MASLD (confirmado por Fibroscan e histologia).
As alterações na expressão génica são quantificadas como a variação da abundância de transcritos, normalizada para os valores da linha de base.
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Baseline (pré-infusão, no início da cirurgia) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na expressão génica no tecido adiposo subcutâneo, omental e visceral
Prazo: Linha de base (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica
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As biópsias do tecido adiposo subcutâneo, omental e visceral são recolhidas em dois momentos: (1) linha de base, imediatamente após a indução da anestesia e antes da perfusão, e (2) 45 minutos após a perfusão de glucose marcada com [6,6-D2] ou solução salina.
É realizada sequenciação de ARN de célula única para avaliar alterações transcriptómicas em cada depósito adiposo.
As alterações na expressão genética são relatadas como variação relativa aos valores de linha de base, estratificadas por estado de MASLD e grupo de intervenção.
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Linha de base (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica
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Perfil de expressão génica do tecido jejunal
Prazo: Recolha única durante a cirurgia bariátrica
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Será recolhido tecido jejunal, removido de forma rotineira durante a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, uma vez durante a cirurgia. Será realizado o perfil transcriptómico (sequenciação de RNA em massa) para caracterizar a expressão génica no jejuno.
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Recolha única durante a cirurgia bariátrica
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Alterações dos metabolitos plasmáticos após infusão de glucose marcada
Prazo: Da linha de base (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante cirurgia bariátrica
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As amostras de plasma recolhidas no início do estudo e após a infusão serão analisadas através de metabolómica para quantificar alterações em metabolitos relacionados com o catabolismo da glucose, incluindo metabolitos marcados com isótopos.
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Da linha de base (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante cirurgia bariátrica
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Índice de sensibilidade à insulina derivado do IVGTT
Prazo: Do basal (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante cirurgia bariátrica
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As concentrações de glucose e insulina plasmáticas medidas durante o IVGTT serão utilizadas para calcular um índice de sensibilidade à insulina pré-definido (reportado como um único valor derivado por participante por ponto temporal).
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Do basal (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante cirurgia bariátrica
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Composição da microbiota intra-jejunal
Prazo: Recolha única durante a cirurgia bariátrica.
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O conteúdo intrajejunal recolhido uma vez durante a cirurgia bariátrica será analisado para caracterizar a composição da microbiota.
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Recolha única durante a cirurgia bariátrica.
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Alterações de proteínas plasmáticas após infusão de glucose marcada
Prazo: Do momento basal (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica.
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As amostras de plasma recolhidas na linha de base e após a infusão serão analisadas através de perfilagem proteómica para quantificar alterações nas proteínas circulantes relacionadas com vias metabólicas.
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Do momento basal (pré-infusão) até 45 minutos após a infusão durante a cirurgia bariátrica.
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2025.0097
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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