Hepatic Gene Response to Intravenous Glucose in Obese Patients With and Without MASLD Undergoing Bariatric Surgery (GHAST)
Glukos IV och dess hepatiska utfall efter en metabolisk stresstest under fetmakirurgi hos patienter med fetma med och utan MASLD
Målet med denna kliniska prövning är att lära sig hur levern reagerar på socker hos personer med fetma som genomgår bariatrisk kirurgi. Forskare vill förstå skillnader mellan personer med och utan metabol associerad steatos leversjukdom (MASLD).
Den främsta frågan är:
Ändrar det hur levergener fungerar hos personer med och utan MASLD att ge socker direkt i venen?
Forskare kommer att jämföra:
- Personer med MASLD som får socker
- Personer med MASLD som får saltlösning (saltvatten)
- Personer utan MASLD som får socker
- Personer utan MASLD som får saltlösning
Under kirurgin kommer deltagarna att:
- Få antingen en sockerlösning (35 gram glukos i 150 ml vätska) eller saltlösning
- Lämna små prov (biopsier) från lever- och fettvävnad före och 45 minuter efter infusionen
- Lämna blodprover för att mäta socker, insulin och andra metaboliter
- Lämna ett engångsprov av tarmvävnad som normalt tas bort under kirurgin
Denna studie kan bidra till att förklara varför MASLD utvecklas och hur levern reagerar på socker. Resultaten kan leda till nya sätt att förstå och behandla leversjukdom hos personer med fetma.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Metaboliskt associerad steatos lever sjukdom (MASLD) är den vanligaste kroniska leversjukdomen i världen och en huvudsaklig orsak till leverrelaterad sjukdom och död. Nuvarande kunskap baseras till stor del på leverbiopsier i fastatillstånd, vilka inte fångar de transkriptionella förändringar som utlöses av näringsintag. Postprandiell dysfunktion är ett kännetecken för MASLD, men de molekylära mekanismerna i mänsklig levervävnad under metabolt stress förblir dåligt förstådda.
Denna studie använder bariatrisk kirurgi som en unik möjlighet att få parade lever- och fettvävsbiopsier före och efter en intravenös glukosutmaning. Genom att administrera en 35-grams bolus av [6,6-D2]-märkt glukos under kirurgi kan forskarna efterlikna den kaloriska belastningen av en måltid med högt sockerinnehåll samtidigt som de kontrollerar för förväxlingsfaktorer som anestesi och kirurgisk stress genom salinakontrollgrupper.
Designen är en enkelcentrerad, interventionell, 2 × 2 faktoriell prövning med 40 överviktiga deltagare (20 med MASLD, 20 utan MASLD). Deltagare randomiseras att få antingen märkt glukos eller salina. Biopsier av lever, subkutant, omentalt och visceralt fettväv samlas in vid baslinjen och 45 minuter efter infusion. Jejunalvävnad som rutinmässigt avlägsnas under Roux-en-Y gastrisk bypass analyseras också för transkriptomisk och mikrobiomprofilering.
Primära analyser fokuserar på enkelcells RNA-sekvensering av leverbiopsier för att identifiera transkriptionella förändringar inducerade av glukosinfusion och för att jämföra svar mellan MASLD- och icke-MASLD-deltagare. Sekundära analyser inkluderar transkriptomisk profilering av fettdepåer (subkutan, visceralt och omentalt), jejunalvävnad och omålinriktad metabolomik/proteomik av plasmaprov. Användningen av stabil isotopmärkt glukos möjliggör spårning av metabola vägar, inklusive erytritolsyntes via pentosfosfatvägen.
Detta tillvägagångssätt bygger på tidigare arbete utfört med BARIA-kohorten (DOI: 10.1111/joim.13157), som visade att postprandiella tillstånd avslöjar kliniskt relevanta skillnader i metabolt hälsa som inte är uppenbara i fastatillstånd. Genom att integrera vävnadstranskriptomik, plasmametabolomik och mikrobiomdata syftar GHAST-studien till att avslöja mekanismer för metaboldysreglering i MASLD och identifiera nya terapeutiska mål.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Daniël P Baars, MD
- Telefonnummer: 0650063930
- E-post: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Studieorter
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Nederländerna, 1105AZ
- Rekrytering
- AMC
-
Kontakt:
- Daniël P Baars
- Telefonnummer: 0650063930
- E-post: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
För att vara berättigad att delta i denna studie måste en försöksperson uppfylla alla följande kriterier:
Vuxna individer, ålder >35 < 65 år. Stabil vikt (högst 3 % TWL av initial kroppsvikt från screening till operation) Försökspersoner ska kunna ge informerat samtycke Försökspersoner samtycker till att vävnadsbiopsier utförs under operationen, det vill säga 2 levers, subkutana, viscerala och omentala biopsier plus en engångsjejunalbiopsi.
För feta patienter utan MASLD:
- Vuxna individer, ålder >35 < 65 år.
- BMI ≥ 40 kg/m², eller BMI ≥ 35 kg/m² med en fetma-relaterad komorbiditet
- Ingen MASLD baserat på Fibroscan
- Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m²
För feta patienter med MASLD:
- MASLD-diagnos enligt Fibroscan
Kompenserad leversjukdom med följande hematologiska och biokemiska kriterier vid studiestart:
- ALAT <10x ULN
- Hemoglobin > 11 g/dl för kvinnor och 12 g/dl för män
- Vita blodkroppar (WBC) > 2,5 K/µl
- Neutrofilantal > 1,5 K µl
- Trombocyter > 100 K/µl
- Totalt bilirubin <35 µmol/l
- Albumin >30 g/l
- TP >80 % eller INR <1,4
- Serumkreatinin <1,3 mg/dl (män) eller <1,1 mg/dl (kvinnor) eller
- Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m²
Exklusionskriterier:
En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:
- Användning av metformin och SGLT2/exogent insulin/GLP-1 RA
- Primär lipiddisorder
- Känd genetisk grund för insulinresistens eller glukosintolerans
- Alla medicinska och psykiatriska tillstånd utom fetma-relaterade sjukdomar.
- Okontrollerad hypertoni (RR > 150/95 mmHg)
- Kronisk njursjukdom (kreatinin > 150 µmol/l)
- Graviditet, kvinnor som ammar
- Tecken på annan form av leversjukdom
- Historik av ihållande överdriven alkoholkonsumtion: daglig konsumtion >30 g/dag (3 drinkar per dag) för män och >20 g/dag (2 drinkar per dag) för kvinnor
- Betydande systemisk eller större sjukdomar förutom leversjukdom, inklusive kongestiv hjärtsvikt (klass C och D av AHA), instabil kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, lungsjukdom, njursvikt, organtransplantation, allvarlig psykiatrisk sjukdom, aktiv malignitet, nedsatt immunitet
- Kroppsmassaindex (BMI) >45 kg/m²
- Typ 1- eller typ 2-diabetes
- Hemostasrubbningar eller pågående behandling med antikoagulantia
- Känd hjärtsvikt
- Kontraindikation för leverbiopsi Historik av/eller pågående hjärtarytmier och/eller historik av kardiovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt, förutom patienter med endast välkontrollerad hypertoni
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Faktoriell uppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: MASLD + Glukos
Deltagare med metabolt associerad steatos i levern (MASLD) som genomgår bariatrisk kirurgi får en intravenös bolus på 35 gram [6,6-D2]-märkt glukos i 150 mL lösning.
|
Deltagarna får en 35-grams intravenös bolus av [6,6-D2]-märkt glukos upplöst i 150 mL lösning.
Infusionen ges i början av bariatrisk kirurgi under 3–5 minuter via en kvarvarande kateter.
Lever- och fettvävsbiopsier tas före infusionen och 45 minuter efter infusionen för att bedöma transkriptomiska förändringar.
Blodprover tas vid flera tidpunkter för att mäta glukos, insulin och plasmametaboliter, metaboliter kan spåras med den märkta glukosen.
|
|
Placebo-jämförare: MASLD + Salinlösning
Deltagare med MASLD som genomgår bariatrisk kirurgi får en intravenös infusion av 150 ml salinlösning (0,9% natriumklorid)
|
Deltagarna får en intravenös infusion av 150 mL koksaltlösning (0,9 % natriumklorid) i början av bariatrisk kirurgi.
Infusionen administreras över 3–5 minuter via en inlagd kateter.
Lever- och fettvävsbiopsier tas före infusion och 45 minuter efter infusion för att fungera som kontroller för transkriptomiska och metaboliska förändringar.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Non-MASLD + Glukos
Deltagare utan MASLD som genomgår bariatrisk kirurgi får en intravenös bolus på 35 gram [6,6-D2]-märkt glukos i 150 ml lösning.
|
Deltagarna får en 35-grams intravenös bolus av [6,6-D2]-märkt glukos upplöst i 150 mL lösning.
Infusionen ges i början av bariatrisk kirurgi under 3–5 minuter via en kvarvarande kateter.
Lever- och fettvävsbiopsier tas före infusionen och 45 minuter efter infusionen för att bedöma transkriptomiska förändringar.
Blodprover tas vid flera tidpunkter för att mäta glukos, insulin och plasmametaboliter, metaboliter kan spåras med den märkta glukosen.
|
|
Placebo-jämförare: Icke-MASLD + Salinlösning
Deltagare utan MASLD som genomgår bariatrisk kirurgi får en intravenös infusion av 150 mL salinlösning (0,9% natriumklorid).
|
Deltagarna får en intravenös infusion av 150 mL koksaltlösning (0,9 % natriumklorid) i början av bariatrisk kirurgi.
Infusionen administreras över 3–5 minuter via en inlagd kateter.
Lever- och fettvävsbiopsier tas före infusion och 45 minuter efter infusion för att fungera som kontroller för transkriptomiska och metaboliska förändringar.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring från baslinjen i hepatisk genexpression 45 minuter efter intravenös glukosbolus jämfört med salininfusion
Tidsram: Baslinje (före infusion, vid operationsstart) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
Leverbiopsier samlas in vid två tidpunkter: (1) baslinje, omedelbart efter induktion av anestesi och före infusion, och (2) 45 minuter efter infusion av antingen [6,6-D2]-märkt glukos eller salinlösning.
Sekvensering av RNA från enskilda celler (scRNA-seq) utförs på dessa parade prover för att mäta förändringar i hepatisk genuttryck.
Den primära jämförelsen är skillnaden i transkriptomprofiler mellan baslinje och 45 minuter efter infusion, stratifierad efter MASLD-status (bekräftad av Fibroscan och histologi).
Genuttrycksförändringar kvantifieras som förändringsfaktor i transkriptöverflöd, normaliserat till baslinjevärden.
|
Baslinje (före infusion, vid operationsstart) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i genuttryck i subkutant, omentalt och visceralt fettvävnad
Tidsram: Baseline (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
Biopsier av subkutant, omentalt och visceralt fettvävnad samlas in vid två tidpunkter: (1) baslinje, omedelbart efter anestesiinduktion och före infusion, och (2) 45 minuter efter infusion av antingen [6,6-D2]-märkt glukos eller salinlösning.
Enkelcells-RNA-sekvensering utförs för att bedöma transkriptomiska förändringar i varje fettdepå.
Genuttrycksförändringar rapporteras som förändringsfaktor i förhållande till baslinjevärden, stratifierade efter MASLD-status och interventionsgrupp.
|
Baseline (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
|
Jejunal vävnad genuttrycksprofil
Tidsram: Engångssamling under barlatrisk kirurgi
|
Jejunalvävnad som rutinmässigt avlägsnas under Roux-en-Y gastric bypass-operation kommer att samlas in en gång under operationen.
Transkriptomisk profilering (bulk RNA-sekvensering) kommer att utföras för att karakterisera jejenal genexpression.
|
Engångssamling under barlatrisk kirurgi
|
|
Plasmametabolitförändringar efter infusion av märkt glukos
Tidsram: Baslinje (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
Plasmaprov som samlats in vid baslinjen och efter infusionen kommer att analyseras med hjälp av metabolomik för att kvantifiera förändringar i metaboliter relaterade till glukoskatabolism, inklusive isotopmärkta metaboliter.
|
Baslinje (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi
|
|
Insulinkänslighetsindex härlett från IVGTT
Tidsram: Baseline (pre-infusion) till 45 minuter post-infusion under bariatrisk kirurgi
|
Plasmaglukos- och insulinhalter som mäts under IVGTT kommer att användas för att beräkna ett förutbestämt insulinkänslighetsindex (rapporteras som ett enda beräknat värde per deltagare och tidpunkt).
|
Baseline (pre-infusion) till 45 minuter post-infusion under bariatrisk kirurgi
|
|
Intrajejunal mikrobiotsammansättning
Tidsram: Engångsinsamling under bariatrisk kirurgi.
|
Innehåll från intrajejunum som samlas in en gång under fetmakirurgi kommer att analyseras för att karakterisera mikrobiotsammansättningen.
|
Engångsinsamling under bariatrisk kirurgi.
|
|
Förändringar i plasmaprotein efter märkt glukosinfusion
Tidsram: Baseline (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi.
|
Plasmaprov som samlats in vid baslinjen och efter infusion kommer att analyseras med proteomisk profilering för att kvantifiera förändringar i cirkulerande proteiner relaterade till metaboliska vägar.
|
Baseline (före infusion) till 45 minuter efter infusion under bariatrisk kirurgi.
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2025.0097
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .