Генный ответ печени на внутривенное введение глюкозы у пациентов с ожирением с MASLD и без него, перенесших бариатрическую операцию (GHAST)
Внутривенно вводимая глюкоза и ее влияние на печень после метаболического стресс-теста во время бариатрической операции у пациентов с ожирением с MASLD и без него
Цель данного клинического исследования — изучить, как печень реагирует на сахар у людей с ожирением, которым проводится бариатрическая операция. Исследователи хотят понять различия между людьми с метаболически-ассоциированной стеатозной болезнью печени (МАСБП) и без неё.
Основной вопрос:
Влияет ли введение сахара непосредственно в вену на работу генов печени у людей с МАСБП и без неё?
Исследователи сравнят:
- Людей с МАСБП, получающих сахар
- Людей с МАСБП, получающих физиологический раствор (солёную воду)
- Людей без МАСБП, получающих сахар
- Людей без МАСБП, получающих физиологический раствор
Во время операции участники:
- Получат либо раствор сахара (35 граммов глюкозы в 150 мл жидкости), либо физиологический раствор
- Сдадут небольшие образцы (биопсии) из печени и жировой ткани до и через 45 минут после инфузии
- Сдадут образцы крови для измерения уровня сахара, инсулина и других метаболитов
- Сдадут единоразовый образец ткани кишечника, который обычно удаляется во время операции
Это исследование может помочь объяснить, почему развивается МАСБП и как печень реагирует на сахар. Результаты могут привести к новым способам понимания и лечения заболеваний печени у людей с ожирением.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Метаболический ассоциированный стеатозный гепатит (MASLD) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире и основной причиной заболеваний и смерти, связанных с печенью. Текущие знания в значительной степени основаны на биопсиях печени в состоянии голодания, которые не отражают транскрипционные изменения, вызванные потреблением питательных веществ. Постпрандиальная дисфункция является характерным признаком MASLD, однако молекулярные механизмы в ткани печени человека при метаболическом стрессе остаются малоизученными.
В этом исследовании бариатрическая хирургия используется как уникальная возможность для получения парных биопсий печени и жировой ткани до и после внутривенной глюкозной нагрузки. Путем введения 35-граммового болюса глюкозы, меченной [6,6-D2], во время операции исследователи могут имитировать калорийную нагрузку, эквивалентную приему пищи с высоким содержанием сахара, контролируя при этом такие смешивающие факторы, как анестезия и хирургический стресс, с помощью контрольных групп, получающих физиологический раствор.
Дизайн представляет собой одноцентровое интервенционное исследование с факторным планом 2 × 2, в котором участвуют 40 пациентов с ожирением (20 с MASLD, 20 без MASLD). Участники рандомизированно получают либо меченую глюкозу, либо физиологический раствор. Биопсии печени, подкожной, сальниковой и висцеральной жировой ткани собираются на исходном уровне и через 45 минут после инфузии. Ткань тощей кишки, рутинно удаляемая во время желудочного шунтирования по Ру, также анализируется для транскриптомного профилирования и профилирования микробиома.
Основные анализы сосредоточены на секвенировании РНК единичных клеток биоптатов печени для выявления транскрипционных изменений, вызванных инфузией глюкозы, и сравнения ответов между участниками с MASLD и без него. Вторичные анализы включают транскриптомное профилирование депо жировой ткани (подкожной, висцеральной и сальниковой), ткани тощей кишки, а также нецелевой метаболомики/протеомики образцов плазмы. Использование глюкозы, меченной стабильным изотопом, позволяет отслеживать метаболические пути, включая синтез эритритола через пентозофосфатный путь.
Этот подход основан на предыдущей работе, выполненной с использованием когорты BARIA (DOI: 10.1111/joim.13157), которая показала, что постпрандиальные состояния выявляют клинически значимые различия в метаболическом здоровье, не очевидные в условиях голодания. Путем интеграции данных тканевой транскриптомики, плазменной метаболомики и микробиома исследование GHAST направлено на раскрытие механизмов метаболической дисрегуляции при MASLD и выявление новых терапевтических мишеней.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Daniël P Baars, MD
- Номер телефона: 0650063930
- Электронная почта: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Места учебы
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Нидерланды, 1105AZ
- Рекрутинг
- AMC
-
Контакт:
- Daniël P Baars
- Номер телефона: 0650063930
- Электронная почта: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Для участия в данном исследовании субъект должен соответствовать всем следующим критериям:
Взрослые лица в возрасте >35 < 65 лет. Стабильный вес (не более 3% от исходной массы тела от скрининга до операции). Субъекты должны быть способны дать информированное согласие. Субъекты соглашаются на взятие тканевых биопсий во время операции, а именно: 2 биопсии печени, подкожной, висцеральной и сальниковой ткани, а также однократную биопсию тощей кишки.
Для пациентов с ожирением без МАЖП:
- Взрослые лица в возрасте >35 < 65 лет.
- ИМТ ≥ 40 кг/м² или ИМТ ≥ 35 кг/м² с сопутствующим заболеванием, связанным с ожирением
- Отсутствие МАЖП по данным Фиброскана
- Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м²
Для пациентов с ожирением и МАЖП:
- Диагноз МАЖП по данным Фиброскана
Компенсированное заболевание печени со следующими гематологическими и биохимическими критериями на момент включения в исследование:
- АЛАТ < 10x ВГН
- Гемоглобин > 11 г/дл для женщин и 12 г/дл для мужчин
- Количество лейкоцитов (WBC) > 2,5 тыс./мкл
- Количество нейтрофилов > 1,5 тыс./мкл
- Тромбоциты > 100 тыс./мкл
- Общий билирубин < 35 мкмоль/л
- Альбумин > 30 г/л
- ПТ > 80% или МНО < 1,4
- Креатинин сыворотки < 1,3 мг/дл (мужчины) или < 1,1 мг/дл (женщины) или
- Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м²
Критерии исключения:
Потенциальный субъект, соответствующий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в данном исследовании:
- Применение метформина и SGLT2/экзогенного инсулина/агонистов рецепторов ГПП-1
- Первичное нарушение липидного обмена
- Известная генетическая основа инсулинорезистентности или нарушения толерантности к глюкозе
- Все медицинские и психиатрические состояния, кроме заболеваний, связанных с ожирением.
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 150/95 мм рт. ст.)
- Хроническая болезнь почек (креатинин > 150 мкмоль/л)
- Беременность, женщины в период лактации
- Признаки другой формы заболевания печени
- Анамнез стойкого чрезмерного употребления алкоголя: ежедневное потребление > 30 г/день (3 порции в день) для мужчин и > 20 г/день (2 порции в день) для женщин
- Значительные системные или серьезные заболевания, помимо заболеваний печени, включая застойную сердечную недостаточность (класс C и D по AHA), нестабильную ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, легочные заболевания, почечную недостаточность, трансплантацию органов, серьезные психические заболевания, активные злокачественные новообразования, ослабленный иммунитет
- Индекс массы тела (ИМТ) > 45 кг/м²
- Сахарный диабет 1 или 2 типа
- Нарушения гемостаза или текущее лечение антикоагулянтами
- Известная сердечная недостаточность
- Противопоказания для биопсии печени. Анамнез и/или текущие нарушения сердечного ритма и/или анамнез сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, за исключением пациентов только с хорошо контролируемой артериальной гипертензией
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Факторное присвоение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: МАСЛД + Глюкоза
Участники с метаболически ассоциированной стеатозной болезнью печени (MASLD), перенесшие бариатрическую операцию, получают внутривенно болюс 35 граммов глюкозы, меченной [6,6-D2], в 150 мл раствора.
|
Участники получают внутривенный болюс 35 граммов глюкозы, меченной [6,6-D2], растворенной в 150 мл раствора.
Инфузия проводится в начале бариатрической операции в течение 3-5 минут через установленный катетер.
Биопсии печени и жировой ткани берутся до инфузии и через 45 минут после инфузии для оценки транскриптомных изменений.
Образцы крови берутся в несколько временных точек для измерения уровня глюкозы, инсулина и метаболитов плазмы; метаболиты могут быть прослежены с использованием меченой глюкозы.
|
|
Плацебо Компаратор: MASLD + Солевой раствор
Участники с МАЖПП, переносящие бариатрическую операцию, получают внутривенную инфузию 150 мл физиологического раствора (0,9% хлорида натрия)
|
Участники получают внутривенную инфузию 150 мл физиологического раствора (0,9% хлорида натрия) в начале бариатрической операции.
Инфузия проводится в течение 3-5 минут через установленный катетер.
Биопсии печени и жировой ткани берутся до инфузии и через 45 минут после инфузии для использования в качестве контроля транскриптомных и метаболических изменений.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Не-МАЖПП + Глюкоза
Участники без MASLD, подвергающиеся бариатрической операции, получают 35-граммовый внутривенный болюс [6,6-D2]-меченой глюкозы в 150 мл раствора.
|
Участники получают внутривенный болюс 35 граммов глюкозы, меченной [6,6-D2], растворенной в 150 мл раствора.
Инфузия проводится в начале бариатрической операции в течение 3-5 минут через установленный катетер.
Биопсии печени и жировой ткани берутся до инфузии и через 45 минут после инфузии для оценки транскриптомных изменений.
Образцы крови берутся в несколько временных точек для измерения уровня глюкозы, инсулина и метаболитов плазмы; метаболиты могут быть прослежены с использованием меченой глюкозы.
|
|
Плацебо Компаратор: Не-МАЖП + Физиологический раствор
Участники без MASLD, перенесшие бариатрическую операцию, получают внутривенную инфузию 150 мл физиологического раствора (0,9% хлорида натрия).
|
Участники получают внутривенную инфузию 150 мл физиологического раствора (0,9% хлорида натрия) в начале бариатрической операции.
Инфузия проводится в течение 3-5 минут через установленный катетер.
Биопсии печени и жировой ткани берутся до инфузии и через 45 минут после инфузии для использования в качестве контроля транскриптомных и метаболических изменений.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение от исходного уровня экспрессии генов печени через 45 минут после внутривенного введения глюкозы по сравнению с инфузией физиологического раствора
Временное ограничение: Базовый уровень (до инфузии, в начале операции) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
Биопсии печени собираются в двух временных точках: (1) исходный уровень, сразу после индукции анестезии и перед инфузией, и (2) через 45 минут после инфузии либо [6,6-D2]-меченной глюкозы, либо физиологического раствора.
На этих парных образцах проводится секвенирование РНК единичных клеток (scRNA-seq) для измерения изменений в экспрессии генов печени. Основное сравнение — разница в транскриптомных профилях между исходным уровнем и 45 минутами после инфузии, стратифицированная по статусу MASLD (подтвержденному Fibroscan и гистологией). Изменения экспрессии генов количественно определяются как кратность изменения обилия транскриптов, нормализованная к исходным значениям. |
Базовый уровень (до инфузии, в начале операции) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение экспрессии генов в подкожной, сальниковой и висцеральной жировой ткани
Временное ограничение: От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
Биопсии подкожной, сальниковой и висцеральной жировой ткани собираются в двух временных точках: (1) исходный уровень, непосредственно после индукции анестезии и до инфузии, и (2) через 45 минут после инфузии либо [6,6-D2]-меченой глюкозы, либо физиологического раствора.
Секвенирование РНК отдельных клеток выполняется для оценки транскриптомных изменений в каждом депо жировой ткани.
Изменения экспрессии генов представлены как кратное изменение относительно исходных значений, стратифицированное по статусу MASLD и группе вмешательства.
|
От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
|
Профиль экспрессии генов в тощей кишке
Временное ограничение: Однократный сбор во время бариатрической операции
|
Ткань тощей кишки, рутинно удаляемая во время операции желудочного шунтирования по Ру, будет собрана один раз во время операции.
Будет выполнено транскриптомное профилирование (массовое секвенирование РНК) для характеристики экспрессии генов в тощей кишке.
|
Однократный сбор во время бариатрической операции
|
|
Изменения метаболитов плазмы после инфузии меченой глюкозы
Временное ограничение: От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
Образцы плазмы, собранные на исходном уровне и после инфузии, будут проанализированы с помощью метаболомики для количественной оценки изменений метаболитов, связанных с катаболизмом глюкозы, включая изотопно-меченые метаболиты.
|
От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
|
Индекс чувствительности к инсулину, полученный из внутривенного теста на толерантность к глюкозе
Временное ограничение: От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
Концентрации глюкозы и инсулина в плазме, измеренные во время внутривенного теста на толерантность к глюкозе (IVGTT), будут использованы для расчета предварительно определенного индекса чувствительности к инсулину (представляемого как единое производное значение на одного участника за каждый момент времени).
|
От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции
|
|
Состав внутритощекишечной микробиоты
Временное ограничение: Однократный сбор во время бариатрической операции.
|
Содержимое внутри тощей кишки, собранное один раз во время бариатрической операции, будет проанализировано для характеристики состава микробиоты.
|
Однократный сбор во время бариатрической операции.
|
|
Изменения плазменных белков после введения меченой глюкозы
Временное ограничение: От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции.
|
Образцы плазмы, собранные на исходном уровне и после инфузии, будут проанализированы с использованием протеомного профилирования для количественной оценки изменений в циркулирующих белках, связанных с метаболическими путями.
|
От исходного уровня (до инфузии) до 45 минут после инфузии во время бариатрической операции.
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2025.0097
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .