Hepatisk genrespons på intravenøs glukose hos overvektige pasienter med og uten MASLD som gjennomgår fedmekirurgi (GHAST)
Glukose IV og dens leverspesifikke utfall etter en metabolsk belastningstest under fedmekirurgi hos pasienter med fedme med og uten MASLD
Målet med denne kliniske studien er å lære hvordan leveren reagerer på sukker hos personer med fedme som gjennomgår fedmekirurgi. Forskere ønsker å forstå forskjellene mellom personer med og uten metabolsk assosiert steatotisk leversykdom (MASLD).
Hovedspørsmålet er:
Endrer det å gi sukker direkte i venen hvordan levergener fungerer hos personer med og uten MASLD?
Forskere vil sammenligne:
- Personer med MASLD som mottar sukker
- Personer med MASLD som mottar saltvann (saline)
- Personer uten MASLD som mottar sukker
- Personer uten MASLD som mottar saltvann
Under kirurgi vil deltakerne:
- Motta enten en sukkeroppløsning (35 gram glukose i 150 mL væske) eller saltvann
- Ha små prøver (biopsier) tatt fra lever- og fettvev før og 45 minutter etter infusjonen
- Gi blodprøver for å måle sukker, insulin og andre metabolitter
- Gi en engangsprøve av tarmvev som normalt fjernes under kirurgi
Denne studien kan bidra til å forklare hvorfor MASLD utvikles og hvordan leveren reagerer på sukker. Resultatene kan føre til nye måter å forstå og behandle leversykdom hos personer med fedme på.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Metabolisk assosiert steatotisk leversykdom (MASLD) er den vanligste kroniske leversykdommen i verden og en viktig årsak til leverrelatert sykdom og død. Dagens kunnskap er i stor grad basert på leverbiopsier i fastetilstand, som ikke fanger de transkripsjonelle endringene som utløses av næringsopptak. Postprandiell dysfunksjon er et kjennetegn ved MASLD, men de molekylære mekanismene i menneskelig levervev under metabolsk stress forblår dårlig forstått.
Denne studien bruker fedmekirurgi som en unik mulighet til å innhente parrede lever- og fettvevsbiopsier før og etter en intravenøs glukoseutfordring. Ved å administrere en 35-grams bolus av [6,6-D2]-merket glukose under kirurgi, kan forskerne etterligne kaloribelastningen fra et måltid med høyt sukkerinnhold, samtidig som de kontrollerer for forvirrende faktorer som anestesi og kirurgisk stress gjennom salinakontrollgrupper.
Designet er en enkelt-senter, intervensjonell, 2 × 2 faktoriell studie med 40 deltakere med fedme (20 med MASLD, 20 uten MASLD). Deltakerne randomiseres til å motta enten merket glukose eller salina. Biopsier av lever, subkutant, omental og visceralt fettvev samles inn ved baseline og 45 minutter etter infusjon. Jejunumvev som rutinemessig fjernes under Roux-en-Y gastric bypass analyseres også for transkriptomisk og mikrobiomprofilering.
Primæranalyser fokuserer på enkeltcelle RNA-sekvensering av leverbiopsier for å identifisere transkriptjonelle endringer induert av glukoseinfusjon og for å sammenligne responser mellom MASLD- og ikke-MASLD-deltakere. Sekundæranalyser inkluderer transkriptomisk profilering av fettvevslagre (subkutant, visceralt og omentalt), jejunumvev, og ikke-målrettet metabolomikk/proteomikk av plasmaprøver. Bruken av stabilisotop-merket glukose muliggjør sporing av metabolske veier, inkludert erythritolsyntese via pentosefosfatveien.
Denne tilnærmingen bygger på tidligere arbeid gjort med BARIA-kohorten (DOI: 10.1111/joim.13157), som viste at postprandiell tilstand avslører klinisk relevante forskjeller i metabolsk helse som ikke er synlige under fastetilstand. Ved å integrere vevstranskriptomikk, plasmametabolomikk og mikrobiomdata, har GHAST-studien som mål å avdekke mekanismer for metabolsk dysregulering i MASLD og identifisere nye terapeutiske mål.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Daniël P Baars, MD
- Telefonnummer: 0650063930
- E-post: d.p.baars@amsterdamumc.nl
Studiesteder
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Nederland, 1105AZ
- Rekruttering
- AMC
-
Ta kontakt med:
- Daniël P Baars
- Telefonnummer: 0650063930
- E-post: d.p.baars@amsterdamumc.nl
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en deltaker oppfylle alle følgende kriterier:
Voksne individer, alder >35 < 65 år. Stabil vekt (ikke mer enn 3 % TWL av start kroppsvekt fra screening til operasjon) Deltakere må kunne gi informert samtykke Deltakere samtykker til at vevsbiopsier tas under operasjonen, det vil si 2 lever-, subkutane, viscerale og omentale biopsier pluss en enkelt jejunumbiopsi.
For overvektige pasienter uten MASLD:
- Voksne individer, alder >35 < 65 år.
- BMI ≥ 40 kg/m², eller BMI ≥ 35 kg/m² med en overvekt-relatert komorbiditet
- Ingen MASLD basert på Fibroscan
- Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
For overvektige MASLD-pasienter:
- MASLD-diagnose i henhold til Fibroscan
Kompensert leversykdom med følgende hematologiske og biokjemiske kriterier ved studiestart:
- ALAT <10x øvre normalgrense
- Hemoglobin > 11 g/dL for kvinner og 12 g/dL for menn
- Hvite blodceller (WBC) > 2,5 K/μL
- Nøytrofilantall > 1,5 K/μL
- Blodplater > 100 K/μL
- Total bilirubin <35 μmol/L
- Albumin >30 g/L
- TP >80 % eller INR <1,4
- Serumkreatinin <1,3 mg/dL (menn) eller <1,1 mg/dL (kvinner) eller
- Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) > 60 mL/min/1,73 m²
Eksklusjonskriterier:
En potensiell deltaker som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:
- Bruk av metformin og SGLT2/eksogent insulin/GLP-1 RA
- Primær lipidforstyrrelse
- Kjent genetisk grunnlag for insulinresistens eller glukoseintoleranse
- Alle medisinske og psykiske tilstander unntatt overvekt-relaterte sykdommer.
- Ukontrollert hypertensjon (RR > 150/95 mmHg)
- Kronisk nyresykdom (kreatinin > 150 μmol/L)
- Graviditet, kvinner som ammer
- Tegn på en annen form for leversykdom
- Historie med vedvarende høyt alkoholinntak: daglig inntak >30 g/dag (3 drinker per dag) for menn og >20 g/dag (2 drinker per dag) for kvinner
- Vesentlige systemiske eller store sykdommer annet enn leversykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt (klasse C og D av AHA), ustabil koronar hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, lungesykdom, nyresvikt, organtransplantasjon, alvorlig psykisk sykdom, aktiv malignitet, svekket immunforsvar
- Kroppsmasseindeks (BMI) >45 kg/m²
- Type 1 eller type 2 diabetes
- Hemostaseforstyrrelser eller pågående behandling med antikoagulantia
- Kjent hjertesvikt
- Kontraindikasjon for leverbiopsi Historie med/nåværende hjerterytmeforstyrrelser og/eller historie med kardiovaskulære hendelser inkludert hjerteinfarkt, unntatt pasienter med kun godt kontrollert hypertensjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: MASLD + Glukose
Deltakere med metabolsk assosiert steatotisk leversykdom (MASLD) som gjennomgår fedmekirurgi mottar en 35-grams intravenøs bolus av [6,6-D2]-merket glukose i 150 mL løsning.
|
Deltakerne får en 35-gram intravenøs bolus av [6,6-D2]-merket glukose oppløst i 150 mL løsning.
Infusjonen administreres ved starten av fedmekirurgi over 3-5 minutter via en permanent kateter. Lever- og fettvevsbiopsier samles inn før infusjon og 45 minutter etter infusjon for å vurdere transkriptomiske endringer. Blodprøver tas på flere tidspunkter for å måle glukose, insulin og plasmametabolitter, metabolitter kan spores ved hjelp av den merkede glukosen. |
|
Placebo komparator: MASLD + Salin
Deltakere med MASLD som gjennomgår fedmekirurgi mottar en intravenøs infusjon på 150 ml salin (0,9 % natriumklorid)
|
Deltakerne får en intravenøs infusjon av 150 ml salin (0,9 % natriumklorid) ved starten av fedmekirurgi.
Infusjonen administreres over 3-5 minutter via en inneliggende kateter.
Lever- og fettvevsbiopsier samles inn før infusjon og 45 minutter etter infusjon for å tjene som kontroller for transkriptomiske og metabolske endringer.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Ikke-MASLD + Glukose
Deltakere uten MASLD som gjennomgår fedmekirurgi mottar en 35-grams intravenøs bolus av [6,6-D2]-merket glukose i 150 mL løsning.
|
Deltakerne får en 35-gram intravenøs bolus av [6,6-D2]-merket glukose oppløst i 150 mL løsning.
Infusjonen administreres ved starten av fedmekirurgi over 3-5 minutter via en permanent kateter. Lever- og fettvevsbiopsier samles inn før infusjon og 45 minutter etter infusjon for å vurdere transkriptomiske endringer. Blodprøver tas på flere tidspunkter for å måle glukose, insulin og plasmametabolitter, metabolitter kan spores ved hjelp av den merkede glukosen. |
|
Placebo komparator: Ikke-MASLD + Saline
Deltakere uten MASLD som gjennomgår fedmekirurgi, får en intravenøs infusjon på 150 mL saltvann (0,9 % natriumklorid).
|
Deltakerne får en intravenøs infusjon av 150 ml salin (0,9 % natriumklorid) ved starten av fedmekirurgi.
Infusjonen administreres over 3-5 minutter via en inneliggende kateter.
Lever- og fettvevsbiopsier samles inn før infusjon og 45 minutter etter infusjon for å tjene som kontroller for transkriptomiske og metabolske endringer.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring fra utgangspunkt i leverens genuttrykk 45 minutter etter intravenøs glukosebolus sammenlignet med saltoppløsning
Tidsramme: Baseline (pre-infusjon, ved operasjonsstart) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
Leverbiopsier samles inn ved to tidspunkter: (1) baseline, umiddelbart etter anestesiinduksjon og før infusjon, og (2) 45 minutter etter infusjon av enten [6,6-D2]-merket glukose eller salin.
Enkeltcelle RNA-sekvensering (scRNA-seq) utføres på disse parvise prøvene for å måle endringer i leverspesifikk genuttrykk.
Den primære sammenligningen er forskjellen i transkriptomprofiler mellom baseline og 45 minutter etter infusjon, stratifisert etter MASLD-status (bekreftet med Fibroscan og histologi).
Genuttrykksendringer kvantifiseres som fold-endring i transkriptmengde, normalisert til baseline-verdier.
|
Baseline (pre-infusjon, ved operasjonsstart) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i genuttrykk i subkutant, omentalt og visceralt fettvev
Tidsramme: Utgangspunkt (før infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
Biopsier av subkutant, omentalt og visceralt fettvev samles inn ved to tidspunkter: (1) utgangspunkt, umiddelbart etter anestesiinduksjon og før infusjon, og (2) 45 minutter etter infusjon av enten [6,6-D2]-merket glukose eller salin.
Enkeltcelle RNA-sekvensering utføres for å vurdere transkriptomiske endringer i hvert fettvevslager.
Genuttrykksendringer rapporteres som fold-endring i forhold til utgangsverdiene, stratifisert etter MASLD-status og intervensjonsgruppe.
|
Utgangspunkt (før infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
|
Jejunumvevs genuttrykksprofil
Tidsramme: Engangsinntak under fedmekirurgi
|
Jejunalvev som rutinemessig fjernes under Roux-en-Y gastric bypass-kirurgi, vil bli samlet inn én gang under operasjonen.
Transkriptomisk profilering (bulk RNA-sekvensering) vil bli utført for å karakterisere jejunal genuttrykk.
|
Engangsinntak under fedmekirurgi
|
|
Endringer i plasmametabolitter etter infusjon av merket glukose
Tidsramme: Baseline (før infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
Plasmaprøver samlet inn ved baseline og etter infusjon vil bli analysert ved hjelp av metabolomikk for å kvantifisere endringer i metabolitter relatert til glukosekatabolisme, inkludert isotopmerkelte metabolitter.
|
Baseline (før infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi
|
|
Insulinfølsomhetsindeks avledet fra IVGTT
Tidsramme: Baseline (før infusion) til 45 minutter etter infusion under fedmekirurgi
|
Plasmaglukose- og insulin-konsentrasjoner målt under IVGTT vil bli brukt til å beregne en forhåndsbestemt insulinfølsomhetsindeks (rapportert som en enkelt avledet verdi per deltaker per tidspunkt).
|
Baseline (før infusion) til 45 minutter etter infusion under fedmekirurgi
|
|
Intra-jejunal mikrobiom-sammensetning
Tidsramme: Engangsinnsamling under fedmekirurgi.
|
Innhold fra intrajejunum som samles inn én gang under fedmekirurgi vil bli analysert for å karakterisere mikrobiotasammensetning.
|
Engangsinnsamling under fedmekirurgi.
|
|
Plasmaproteinendringer etter infusjon av merket glukose
Tidsramme: Baseline (pre-infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi.
|
Plasmaprøver samlet inn ved baseline og etter infusjon vil bli analysert ved hjelp av proteomisk profilering for å kvantifisere endringer i sirkulerende proteiner relatert til metabolske veier.
|
Baseline (pre-infusjon) til 45 minutter etter infusjon under fedmekirurgi.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Max Nieuwdorp, Prof. Dr., Amsterdam UMC
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2025.0097
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .